張容榕，林 琳，劉愛(ài)學(xué)，馮天舉

(深圳市第二人民醫(yī)院腫瘤科，廣東深圳 518035)

二十世紀(jì)起，肺癌已成為全世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在惡性腫瘤相關(guān)死亡原因中占第一位。其中小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的15%～20%，而新發(fā)病例60%～70%是廣泛性病變。臨床研究發(fā)現(xiàn)雖然小細(xì)胞肺癌對(duì)化療比較敏感，很容易達(dá)到緩解，但是緩解后復(fù)發(fā)率也高，因此治療效果并不理想。能夠最大程度地提高治療效果，降低副反應(yīng)發(fā)生率是治療小細(xì)胞肺癌的主要目的。目前化療是廣泛期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，而聯(lián)合化療的有效率為60%～70%，中位生存期9～11個(gè)月，2年生存率5%［1］。

我院腫瘤科2010年1月至2013年1月對(duì)70例住院治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者分別采取伊立替康聯(lián)合順鉑(IP)和VP-16聯(lián)合順鉑(EP)方案化療，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 入組標(biāo)準(zhǔn)

入組條件①均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌。②VALG分期為廣泛期。③至少有一個(gè)雙徑可測(cè)量病灶，常規(guī)檢測(cè)條件下病灶最大徑≥20mm或螺旋CT和MRI檢測(cè)最大徑≥10mm。④ECOG行為能力評(píng)分≤2分。⑤預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月。⑥均無(wú)嚴(yán)重的肝腎、心功能障礙及骨髓抑制，心電圖顯示無(wú)異常。⑦患者確診后未接受過(guò)針對(duì)本病的系統(tǒng)治療。

本試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1．2 臨床資料

2010年1月至2013年1月間，共有70例小細(xì)胞肺癌患者入組，其中包括男性45例和女性25例;患者年齡45～70歲，平均年齡(50．3±0．5)歲;病程1個(gè)月～2年，平均(0．8±0．6)年，被分為伊立替康(IP)組和VP-16(EP)組。每組各35例。兩組患者年齡、性別構(gòu)成、病情、病程等基本情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，見(jiàn)表1。兩組患者中胸腔積液有壓迫癥狀者均給予胸腔置管引流胸水，有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移和上腔靜脈壓迫綜合癥者給予放射治療控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1．3 治療方案

1．3．1 伊立替康(IP)組 給予伊立替康60mg/m2，第 1、8、15 天，靜脈滴注;順鉑 70mg/m2，第 1天，靜脈滴注，每四周重復(fù)。

1．3．2 VP-16(EP)組 給予 VP-16 100mg/m2，第1、2、3 天，靜脈滴注;順鉑 70mg/m2，第 1 天，靜脈滴注，每三周重復(fù)。

應(yīng)用順鉑時(shí)提前水化，減輕順鉑的腎臟的損害。所有患者均接受至少2個(gè)周期化療，最多接受6個(gè)周期化療。2周期后評(píng)價(jià)療效，有效者繼續(xù)原方案治療，無(wú)效者改用其他方案。整個(gè)化療過(guò)程中均給予抑酸、保護(hù)胃粘膜、保護(hù)骨髓等對(duì)癥支持治療。

表1 70例小細(xì)胞肺癌患者臨床特征

1．4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

所有患者在治療前1周內(nèi)完成基線(xiàn)評(píng)估(主要包括采集病史和體格檢查，胸、腹部CT、頭顱MRI、骨掃描，心電圖以及血常規(guī)和肝腎功能檢查)，化療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)估，對(duì)目標(biāo)病灶采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1．1進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progression disease，PD)。CR完全緩解:所有目標(biāo)病灶消失，至少維持四周。PR部分緩解:基線(xiàn)病灶最大徑之和至少減少30%，至少維持四周。PD病變進(jìn)展:基線(xiàn)病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶。SD病變穩(wěn)定:基線(xiàn)病灶最大徑之和有減少但未達(dá)到PR或有增加但未到達(dá)PD。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ度［1］。

有效率(Response rate，RR)為CR+PR的病例數(shù)占所有病例數(shù)的百分比。無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)指從治療開(kāi)始之日至腫瘤病灶進(jìn)展的時(shí)間，總生存時(shí)間(overall survival，OS)指從治療開(kāi)始之日至死亡的時(shí)間。

所有患者的不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ度。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，采用Fisher精確檢驗(yàn)法，PFS和OS采用Kaplan-Meier法計(jì)算，顯著性檢驗(yàn)采用Log-Rank法分析。毒副反應(yīng)不同方案組間比較采用秩和檢驗(yàn)法。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 IP組和EP組患者臨床療效對(duì)比

2．1．1 近期療效 70例患者均完成4個(gè)周期的化療，在完成了2個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)療效，CR 13例(18．57%)，IP組 7例，EP組 6例;PR 38例(54．28%)，IP組 19例，EP組 19例;SD 8例(11．43%)，IP組 4例，EP組 4例;PD 11例(15．71%)，IP組4例，EP組4例?；颊呖傆行?CR+PR)為72．86%，其中 IP組和 EP組分別為74．29%(26/35)與71．43%(25/35)，兩組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效對(duì)比［n(%)］

2．1．2 生存期 隨訪(fǎng)至2014年1月，中位隨訪(fǎng)8．5個(gè)月。IP組和EP組的PFS分別為4．3個(gè)月和3．7個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-Rank χ2=1．410 P=0．235)，見(jiàn)圖 1。中位 OS 分別為 9．3 個(gè)月和8．9 個(gè) 月，差 異 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義 (χ2=1．700 P=0．403)，見(jiàn)圖2。

2．2 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

所有患者的不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為Ⅰ～Ⅳ度。由于本院未開(kāi)展UGTIAI突變的檢測(cè)，所有患者未做此項(xiàng)檢查。IP組患者主要不良反應(yīng)有:粒細(xì)胞減少54．29%(19/35)、血小板減少 14．29%(5/35)、貧血 25．71%(9/35)、腹瀉 22．86%(8/35)、消化道反應(yīng) 71．43%(25/35)。EP組患者的主要不良反應(yīng)有:粒細(xì)胞減少80．0%(28/35)、血小板減少 60．0%(21/35)、貧血54．29%(19/35)、腹瀉 2．86%(1/35)、消化道反應(yīng)74．29%(26/35)。其中EP組的血液毒性明顯高于IP組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．01);IP組的腹瀉反應(yīng)發(fā)生率高于EP組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。而其他消化道反應(yīng)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，見(jiàn)表3。兩組均無(wú)化療相關(guān)死亡患者。

圖1 兩組方案PFS比較

圖2 兩組方案OS比較

表3 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

3 討論

由于小細(xì)胞肺癌獨(dú)特的生物學(xué)特性，因此對(duì)化療藥物比較敏感。自二十世紀(jì)90年代后，廣泛期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案為鉑類(lèi)聯(lián)合VP-16［2-5］，但因其易復(fù)發(fā)，總的治療效果并不理想［6］。2002年日本臨床腫瘤學(xué)組織的JCOG9511研究結(jié)果顯示伊立替康聯(lián)合順鉑(IP)對(duì)比依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)可以提高總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，從而為小細(xì)胞肺癌治療了提供較好的方法［7］。Ichiki等報(bào)道伊立替康對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC治療有效，證明伊立替康也是一個(gè)有效的SCLC二線(xiàn)治療的藥物［8］。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道，伊立替康與順鉑聯(lián)合治療晚期復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌有效率達(dá)48．3%，對(duì)初治SCLC有效率達(dá) 84%［9］。而 Hanna、SWOGO124和Zatloukal的研究并沒(méi)有顯示出IP較EP有生存優(yōu)勢(shì)［10-12］，究其原因，可能與藥物基因組的人種差異有關(guān)，已有基礎(chǔ)研究表明，伊立替康代謝受藥物代謝、解毒或轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的影響，導(dǎo)致遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率在不同人群中存在明顯差異，因此推測(cè)其療效在不同人群中存在明顯差異［13-14］。

本研究對(duì)70例廣泛期小細(xì)胞肺癌肺癌患者分別采取伊立替康聯(lián)合順鉑和VP-16聯(lián)合順鉑方案化療，觀察統(tǒng)計(jì)兩組方案的有效性，結(jié)果顯示伊立替康聯(lián)合順鉑方案有效率(74．29%)略高于VP-16聯(lián)合順鉑方案(71．43%)，但是統(tǒng)計(jì)學(xué)上未證實(shí)存在差異，有必要擴(kuò)大樣本進(jìn)行分層分析。

在不良反應(yīng)方面，伊立替康聯(lián)合順鉑較VP-16聯(lián)合順鉑方案血液毒性明顯小，前者在中性粒細(xì)胞和血小板的減少方面顯示出顯著的差異，此結(jié)果與JCOG報(bào)道的結(jié)果相一致［7］。伊立替康的副反應(yīng)主要為腹瀉，分為早期腹瀉和遲發(fā)型腹瀉，早期腹瀉是由乙酰膽堿能綜合征引起的，屬于一過(guò)性反應(yīng)，偶爾發(fā)生，可通過(guò)阿托品預(yù)防和治療。而遲發(fā)型腹瀉一般發(fā)生在用藥后第5～8天，可用口服洛派丁胺進(jìn)行治療。已有研究表明伊立替康的遲發(fā)型腹瀉反應(yīng)程度與UGT1A1有關(guān)，但是本研究中未進(jìn)行該基因檢測(cè)，而實(shí)際本研究中IP組發(fā)生嚴(yán)重腹瀉的比例并不大，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道的東西方UGT1A1基因突變發(fā)生率存在差異一致，中國(guó)人突變發(fā)生率較小［15-18］。兩組患者消化道反應(yīng)發(fā)生率相似，并且沒(méi)有出現(xiàn)不可預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)，均可耐受。本研究?jī)山M間PFS和OS均未證明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

綜上所述，小細(xì)胞肺癌廣泛期的患者應(yīng)用伊立替康聯(lián)合順鉑和VP-16聯(lián)合順鉑兩種化療方案雖然療效相當(dāng)，在毒副反應(yīng)方面IP組腹瀉相比VP-16組毒性較重，但可控可逆，并且患者可以耐受，所以前者在臨床應(yīng)用中更值得臨床推廣。

［1］ 吳一龍．中國(guó)肺癌臨床指南［M］．北京:人民出版社，2007:1-17．

［2］ Akerley W，HcCoy J，Hesketh PJ，et al．Gemcitabine and irinotecan for patients with untreated extensive stage small cell lung cancer:SWOG 0119［J］．J Thorac Oncol 2007;2(6):526-530．

［3］ Chen G，Huynh M，F(xiàn)ehrenbacher L，et al．Phase Ⅱtrial of irinotecan and carboplatin for extensive or relapsed small-cell lung cancer［J］．J Clin Oncol．2009，27(9):1401-1404．

［4］ Okamoto H，Watanabe K，Kunikane H，et al．Randomised phase Ⅲtrial of carboplatin plus etoposide in elder or poor-risk patients with extensive disease small-lung cancer．JGOG 9702 ［J］．Br J Cancer．2007．97(2):162-169．

［5］ Schuette W，Nagel S，Juergens S，et al．Phase Ⅱtrial of gemcitabine/irinotecan in refractory or relapsed small-cell lung cancer［J］．Clin Lung Cancer，2005，7(2):133-137．

［6］ 汪曉潔，李麗華，壽 濤，等．IP與EP方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床療效比較［J］．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(17):2946-2947．

［7］ Sekine，Nishiwaki Y，Noda K，et al．Randomized phase Ⅱstudy of cisplatin，irinotecan and etoposidecombinationsadministered weekly or every 4 weeks for extensive small-cell lung cancer(JCOG9902-DI)［J］．Ann Oncol 2003;14(0923-7534):709-714．

［8］ Ichiki M，Gohara R，Rikimaru T，et al．Combination chemotherapy with irinotecan and ifosfamide as second-line treatment of refractory or sensitive relapsed small-cell lung cancer:a phase Ⅱstudy［J］．Chemotherapy，2003，49(4):200-205．

［9］ 趙金波，周金平，劉 芳，等．伊立替康聯(lián)合順鉑治療小細(xì)胞肺癌60例臨床觀察［J］．中華全科醫(yī)學(xué)，2011，9(3):371-372．

［10］ Hanna N，Bunn P A Jr，Langer C，et al．Randomised phase Ⅲtrial comparing with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2006，24(13):2038-2043．

［11］ Lara P N Jr，Natale R，Crouley J，et al．Phase Ⅲ trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extersive-stage small-cell lung cancer:clinical and pharmarogenomic results from SWOG SO124 ［J］．J Clin Oncol，2009，27(15):2530-2535．

［12］ Zatloural P，Cardenal F，Szczesna A，et al．A multicenter international randomized phaseⅢstudy comparing cisplatin in combination with irinotecan or etoposide in preriously untreated small lung cancer patients with extersive disease ［J］．Ann Oncol，2010，21(9):1810-1816．

［13］ De Jong F A，Marsh S，Mathussen R H，et al．ABCG2 pharmacogenetics:ethnic differences in allele frequency and assessment of influence on irinotecan disposition［J］．Clin Cancer Res，2004，10(17):5889-5894．

［14］ Hoskins J M，Marcuello E，Alts A，et al．Irinotecan pharmacogenetics influence of pharmacodynamic genes［J］．Clin Cancer Res，2008，14(5):1788-1796．

［15］王 巖，徐建明，沈 琳，等．中國(guó)人尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A基因多態(tài)性與伊立替康毒性的相關(guān)性［J］．中華腫瘤雜志，2007，29(12):913-918．

［16］ Liu CY．UGT1A1*28 polymorphism predicts irinotecan-induced severe toxicities without affecting treatment outcome and survival in patients with metastatic colorectal carcinoma［J］．Cancer，2008，112(9):1932-1940．

［17］ Douillard JY．Effects of ageon proximal gastric motorand sensory function［J］．Lancet，2000，35(21):1041-1047．

［18］ Kohne CH．Phase III study of weekly high-dose infusional fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer:European Organisation for Researchand Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40986 ［J］．J Clin Oncol，2005，23(22):4856-4865．