高國(guó)祥，王靜冉，孫 勝

(河北省撫寧縣人民醫(yī)院，河北撫寧066300)

急性腦梗死由局部腦組織血供障礙導(dǎo)致的缺氧缺血引起，具有發(fā)病突然、進(jìn)展迅速、致殘率高、康復(fù)緩慢等特點(diǎn)。急性腦梗死的病灶包括腦組織完全性缺血的中心壞死區(qū)以及尚存在側(cè)支循環(huán)的周?chē)毖氚祹В罢吣X細(xì)胞已死亡，后者則可獲得部分血供，且仍有大量可存活的神經(jīng)元存在，如果采取及時(shí)而有效的治療措施使得局部血供迅速恢復(fù)，則可明顯改善腦代謝，逆轉(zhuǎn)腦損傷［1］。尿激酶超早期靜脈溶栓是搶救周?chē)毖氚祹У氖走x治療措施之一，但是，臨床常規(guī)應(yīng)用過(guò)程中經(jīng)常遇到適應(yīng)證和禁忌證以外的情況，如年齡限制、治療時(shí)間窗的選擇等，再加上較易出現(xiàn)的出血風(fēng)險(xiǎn)等，使得尿激酶靜脈溶栓受到一定程度的限制，尤其是基層醫(yī)院，真正可以實(shí)施溶栓治療的病例數(shù)并不多［2］。為此，我院采取小劑量尿激酶+低分子肝素鈣的方法進(jìn)行急性腦梗死超早期溶栓治療，并與常規(guī)尿激酶溶栓方案進(jìn)行比較，以期為臨床用藥方案選擇提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2012年3月—2013年12月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合中華神經(jīng)病學(xué)分會(huì)和中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)修訂的《各類(lèi)腦血管病診斷要點(diǎn)》［3］，經(jīng)腦CT或MRI檢查并未發(fā)現(xiàn)腦出血及早期腦梗死影像;年齡40～80歲，發(fā)病時(shí)間≤6 h;無(wú)溶栓治療禁忌證;血壓控制在180/100 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)以下;患者及家屬自愿參與研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):入組前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)急性腦梗死或急性心肌梗死者;合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全及嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者;對(duì)本次研究中所使用藥物過(guò)敏者。60例患者中男36例，女24例;年齡42～78(64．96±5．64)歲;發(fā)病時(shí)間 2 ～6(4．56 ±1.23)h;合并高血壓35例，高血脂28例，糖尿病15例;受教育程度為小學(xué)7例，中學(xué)42例，大專(zhuān)及以上11例。將上述患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各30例，2組性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、并發(fā)癥及受教育程度比較無(wú)顯著性差異(P均＞0．05)，具有可比性。

1.2 方法 2組均給予降低顱內(nèi)壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，并依據(jù)個(gè)體情況控制好血壓、血糖和血脂。對(duì)照組入院后首先給予尿激酶150萬(wàn)IU+100 mL生理鹽水靜脈滴注進(jìn)行沖擊治療，30～60 min滴完，治療24 h內(nèi)不使用任何可能影響凝血和纖溶系統(tǒng)的藥物。試驗(yàn)組患者入院后給予尿激酶20萬(wàn)IU+100 mL生理鹽水靜脈滴注，低分子肝素鈣0．4 mL皮下注射，奧扎格雷鈉80 mg+250 mL生理鹽水緩慢靜脈滴注。2組溶栓治療措施均應(yīng)保證在患者入院后3 h內(nèi)全部完成。試驗(yàn)組在尿激酶和奧扎格雷鈉滴注完成后6～8 h繼續(xù)給予低分子肝素鈣皮下注射0．4 mL/次，2次/d;奧扎格雷鈉靜脈滴注40 mg/次，2次/d;二者均連續(xù)使用7 d。2組治療后24 h時(shí)復(fù)查腦CT或MRI，未發(fā)現(xiàn)出血灶后給予阿司匹林腸溶膠囊口服，300 mg/次，1次/d，連續(xù)服用10d，之后改為100 mg/d的維持劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損情況 治療前及治療后24 h、3 d、7 d、14 d時(shí)分別采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行評(píng)價(jià)，共包括5大方面12個(gè)評(píng)估項(xiàng)目，分值為0～35分，分值越高說(shuō)明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.3.2 日常生活活動(dòng)能力 治療前及治療后3 d、7 d、14 d、90 d時(shí)分別采用Barthel指數(shù)(BI)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分值為0～100分，分值越高說(shuō)明日常生活活動(dòng)能力越好。

1.3.3 總體療效 NIHSS評(píng)分降低幅度為91% ～100%，病殘程度0級(jí)為基本痊愈;NIHSS評(píng)分降低幅度為46%～90%，病殘程度1～3級(jí)為顯著進(jìn)步;NIHSS評(píng)分降低幅度為18%～45%為進(jìn)步;NIHSS評(píng)分降低幅度為＜17%為無(wú)變化;NIHSS評(píng)分升高幅度為＞18%為惡化。基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步計(jì)為總有效。NIHSS降低/升高幅度=(治療后NIHSS評(píng)分－治療前NIHSS評(píng)分)/治療前NIHSS評(píng)分×100%。

1.3.4 凝血指標(biāo) 治療前及治療后2 h、6 h、24 h、48 h、72 h分別抽取靜脈血，檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)水平和血漿凝血時(shí)間(TT)。

1.3.5 安全性 統(tǒng)計(jì)2組患者在治療和恢復(fù)過(guò)程中出血的不良事件，及時(shí)記錄發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理方法和結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組神經(jīng)功能缺損情況比較 2組治療后24 h、3 d、7 d、14 d時(shí)NIHSS評(píng)分均較治療前顯著下降(P均＜0．01)，試驗(yàn)組在各時(shí)間點(diǎn)均顯著低于對(duì)照組(P均＜0．05)。見(jiàn)表1。

表1 2組NIHSS評(píng)分比較(±s，分)

表1 2組NIHSS評(píng)分比較(±s，分)

注:①與治療前比較，P ＜0．01;②與對(duì)照組比較，P ＜0．05。

組別 n 治療前 治療后24h 治療后3d 治療后7d 治療后14d試驗(yàn)組 30 15．63±4．56 10．16±3．45①② 9．84±3．20①② 9．05±2．89①② 8．29±2．10①②對(duì)照組 30 15．32±5．03 12．20±3．56① 11．89±3．01① 10．85±2．57① 9．58±1．96①

2.2 2組日常生活活動(dòng)能力比較 2組治療后7 d、14 d、90 d時(shí)BI均較治療前顯著上升(P均＜0．01)，試驗(yàn)組在治療后7 d、14 d時(shí)均顯著高于對(duì)照組(P均＜0．05)。見(jiàn)表2。

表2 2組BI比較(±s，分)

表2 2組BI比較(±s，分)

注:①與治療前比較，P ＜0．01;②與對(duì)照組比較，P ＜0．05。

組別 n 治療前 治療后7d 治療后14d 治療后90d試驗(yàn)組 30 65．78±8．02 80．23±6．88①② 92．52±10．12①② 96．41±10．18①對(duì)照組 30 66．10±8．46 76．28±7．04① 86．53±11．85① 95．64±10．50①

2.3 2組療效比較 試驗(yàn)組總有效率有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，而試驗(yàn)組顯著進(jìn)步率顯著高于對(duì)照組(P＜0．05)。見(jiàn)表3。

表3 2組療效比較 例(%)

2.4 2組凝血指標(biāo)比較 隨著治療的進(jìn)行，2組PT、APTT、TT呈先上升后下降的趨勢(shì)，F(xiàn)IB水平呈先下降后上升的趨勢(shì)，且與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05或0．01);治療后24，48，72 h時(shí)試驗(yàn)組PT、APTT較對(duì)照組有不同程度的延長(zhǎng)，F(xiàn)IB水平則顯著低于對(duì)照組(P＜0．05)。見(jiàn)表4。

表4 2組凝血指標(biāo)比較(±s)

表4 2組凝血指標(biāo)比較(±s)

注:①與治療前比較，P＜0．05;②與治療前比較，P＜0．01;③與對(duì)照組比較，P ＜0．05。

組別 n 時(shí)間 PT/s APTT/s FIB/(g/L)TT/s試驗(yàn)組 30治療前治療后2h治療后6h治療后24h治療后48h治療后72h 12．10±1．95 13．65±1．75②15．89±1．60②14．53±1．80②③13．86±1．52 13．65±1．40②③22．15±3．20 30．52±3．51②60．23±12．68②43．25±10．50②③38．04±6．05②③36．13±4．68②③3．57±0．81 2．97±0．68②0．75±0．25②2．10±0．43②③2．88±0．75②③3．12±0．74①③16．45±3．30 23．52±4．52②55．03±8．96②21．45±4．35②18．89±3．01②18．23±3．15①對(duì)照組 30治療前治療后2h治療后6h治療后24h治療后48h治療后72h 12．15±2．01 13．25±1．52①15．54±1．25②13．65±1．28②13．20±1．58①12．86±1．32 22．40±3．25 28．53±3．58②58．24±12．85②36．56±10．58②34．53±6．87②32．76±6．85②3．61±0．87 3．05±0．58②0．79±0．24②2．38±0．52②2．50±0．70②3．50±0．70 16．12±3．21 22．10±4．58②50．25±8．83②22．05±8．45②18．56±3．04②18．12±3．14①

2.5 2組安全性比較 試驗(yàn)組在治療后24 h發(fā)生顱內(nèi)出血1例(3%)，無(wú)死亡病例;有1例輕度牙齦出血，給予局部止血治療后消失。對(duì)照組治療后24 h發(fā)生顱內(nèi)出血2例(7%)，其中1例搶救無(wú)效死亡，3例輕度牙齦出血和2例少許皮下紫癜患者，均給予對(duì)癥治療后消失。試驗(yàn)組出血事件的發(fā)生率有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0．05)。

3 討 論

循證醫(yī)學(xué)研究表明，卒中單元常規(guī)治療以及超早期的溶栓治療可最有效地控制急性腦梗死的病情，改善預(yù)后［4］。目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的是尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑(rt－PA)，其中rt－PA是美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(ASA)和歐洲卒中協(xié)會(huì)(EUSI)制定的相關(guān)指南中唯一推薦的靜脈溶栓藥物，國(guó)內(nèi)也有這方面的研究。喻小紅等［5］將0．7 mg/kg的rt－PA與100萬(wàn)IU尿激酶分別應(yīng)用于超早期腦梗死患者的治療，結(jié)果顯示，治療后1，7，14 d時(shí)rt－PA組的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分均顯著低于尿激酶組，治療后14，90 d時(shí)BI顯著高于尿激酶組，而且尿激酶組出血并發(fā)癥的發(fā)生率顯著升高，說(shuō)明rt－PA靜脈溶栓在療效和安全性方面均優(yōu)于尿激酶組。張國(guó)魯?shù)龋?］則將rt－PA聯(lián)合尿激酶與單用rt－PA以及單用尿激酶的溶栓方案進(jìn)行比較，結(jié)果顯示3種方案的療效相當(dāng)，但聯(lián)合治療的腦出血率更低，安全性更好。但是目前，我國(guó)大多數(shù)醫(yī)院仍然以尿激酶作為動(dòng)靜脈溶栓治療的首選藥物，一方面是由于國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究結(jié)果顯示rt－PA和尿激酶的總體療效并無(wú)顯著性差異，另一方面rt－PA的價(jià)格高昂，不適合我國(guó)國(guó)情，在臨床應(yīng)用中受到一定程度的限制。因此，本研究仍以尿激酶作為超早期急性腦梗死靜脈溶栓的首選藥物之一。

《中國(guó)腦血管病防治指南》［7］中推薦的溶栓方案為:尿激酶150 IU，取其1/5混合20 mL生理鹽水靜脈注射，另外4/5則加入100 mL生理鹽水中靜脈滴滴注。但是，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，使用尿激酶沖擊治療可引起出血事件的發(fā)生。國(guó)內(nèi)普遍采取單一尿激酶溶栓的方法，而不聯(lián)合應(yīng)用其他抗凝劑或降低纖溶活性的藥物，容易出現(xiàn)后續(xù)抗血栓治療的力度大大降低，導(dǎo)致血管閉塞風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，治療成功率較低［8］。這是因?yàn)槟蚣っ冈谌梭w內(nèi)半衰期僅有12～16 min，有效時(shí)間很短，當(dāng)?shù)诌_(dá)血栓部位時(shí)其活性可能已經(jīng)明顯降低，因而對(duì)于血栓的溶解力亦顯著減弱，可能使閉塞的血管未能再通或僅能部分再通;另一方面，如果臨床經(jīng)驗(yàn)不足，對(duì)于尿激酶劑量控制不好的時(shí)候，可能會(huì)引起全身纖溶系統(tǒng)激活，誘發(fā)出血并發(fā)癥，嚴(yán)重者可危及生命;同時(shí)，未能及時(shí)清除的血栓仍有較強(qiáng)的促凝作用，當(dāng)溶栓制劑停止滴注后，機(jī)體內(nèi)纖溶酶原激活劑的含量會(huì)顯著上升，引發(fā)高凝狀態(tài)，增加血管再次閉塞的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在溶栓過(guò)程中應(yīng)當(dāng)尤其注意這些病理生理反應(yīng)，選擇恰當(dāng)?shù)穆?lián)合溶栓方案。

本研究采用小劑量尿激酶+低分子肝素鈣+奧扎格雷鈉的聯(lián)合治療方案，并在一次性溶栓治療后繼續(xù)進(jìn)行1周的抗凝治療，結(jié)果顯示，與常規(guī)劑量尿激酶相比，試驗(yàn)組在治療后不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，BI顯著高于對(duì)照組，而且試驗(yàn)組顯著進(jìn)步的比例顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合方案可給超早期急性腦梗死患者帶來(lái)更大的臨床獲益。分析這三種藥物的作用機(jī)制可以發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典溶栓劑尿激酶可通過(guò)激活與FIB結(jié)合的纖溶酶原來(lái)溶解FIB［9］;而經(jīng)典抗凝劑低分子肝素鈣則可以在一定程度上恢復(fù)和維持尚存在側(cè)支循環(huán)的周?chē)毖氚祹У难?，阻止其進(jìn)一步延伸，以控制梗死的范圍，有效預(yù)防大面積梗死的出現(xiàn)［10］;奧扎格雷鈉為血栓烷合酶抑制劑，可促進(jìn)前列腺合成酶的活性，有效阻止前列腺素H2生成血栓烷A2，使血中前列腺素濃度升高，催化前列腺素H2由血小板的衍生過(guò)程轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制血小板的聚集。因此，上述三種藥物以不同的作用機(jī)制共同發(fā)揮溶栓、抗栓作用，有效抑制了急性腦梗死的進(jìn)展，加速恢復(fù)過(guò)程，改善預(yù)后。值得一提的是，這一結(jié)果也說(shuō)明，急性腦梗死的病理機(jī)制并不是以血栓形成的形式單一存在的，而可能是其他多種機(jī)制的同時(shí)作用或者遲發(fā)性反應(yīng)，如頸動(dòng)脈斑塊脫落、血管炎癥、心源性因素等，因此在超早期溶栓過(guò)程中，可以采取不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行聯(lián)合溶栓、抗栓治療，并注意后續(xù)的維持治療，防止血管再閉塞的發(fā)生。

在凝血指標(biāo)方面，隨著治療的進(jìn)行，2組PT、APTT、TT呈先上升后下降的趨勢(shì)，F(xiàn)IB水平呈先下降后上升的趨勢(shì)，而試驗(yàn)組治療后24，48，72 h時(shí)PT、APTT均較對(duì)照組有不同程度的延長(zhǎng)，F(xiàn)IB水平則顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明在后續(xù)維持抗栓過(guò)程中，聯(lián)合治療對(duì)凝血機(jī)制的改善更為顯著，這也是神經(jīng)功能缺損和日常生活活動(dòng)能力得到有效改善和維持的重要因素之一。

在安全性方面，試驗(yàn)組出血事件的發(fā)生率有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;且試驗(yàn)組無(wú)死亡病例，對(duì)照組有1例因顱內(nèi)出血而死，說(shuō)明聯(lián)合治療的安全性更好，可能是在超早期聯(lián)合應(yīng)用不同機(jī)制的抗血栓藥物通過(guò)不同途徑抑制血栓進(jìn)展，最大限度地降低了大面積梗死的發(fā)生率。

綜上所述，與常規(guī)劑量尿激酶溶栓比較，小劑量尿激酶+低分子肝素鈣+奧扎格雷鈉的聯(lián)合方案應(yīng)用于超早期急性腦梗死，可更為有效和快速地改善神經(jīng)功能缺損情況以及日常生活能力，且安全性較高，該方案可通過(guò)不同途徑抑制血栓進(jìn)展，可以稱(chēng)為個(gè)體化治療的新選擇。

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