李世昌，敖曉娟，王 慶，苑麗紅，譚卓華

(廣州合成材料研究院有限公司，廣東廣州510665)

受阻酚類抗氧劑的發(fā)展伴隨著高分子材料對性能的需求不斷發(fā)展，大分子量是抗氧劑發(fā)展的一個(gè)方向，長鏈烷基雙酚類抗氧劑代表了未來抗氧劑發(fā)展的一個(gè)趨勢［1-3］?？寡鮿?，2′ - 亞甲基雙(6 -壬基對甲酚)是類似產(chǎn)品2246 的雙酚類抗氧劑，國外市場已經(jīng)有類似的。與2246 是熔點(diǎn)高的固體抗氧劑不同的是［4］，該抗氧劑屬于大分子量液體雙酚類抗氧劑，在易于乳化的應(yīng)用如乳液聚合中液體抗氧劑有著獨(dú)特的優(yōu)勢。目前在壬基酚以及下游產(chǎn)品TNP，即三(壬基酚)亞磷酸酯面臨被禁用的情況下，該抗氧劑能在一定程度上填補(bǔ)其空白。

對于長鏈烷基酚已經(jīng)有些研究報(bào)道，但是主要限于無取代基苯酚的長鏈烷基，如壬醇等長鏈醇與苯酚在路易斯酸或者固體超強(qiáng)酸的作用下制備長鏈烷基酚［5-6］。對于2，2′ -亞甲基雙(6 -壬基對甲酚)現(xiàn)在沒有相關(guān)研究文獻(xiàn)的報(bào)道，該抗氧劑的研發(fā)有著重要的意義，經(jīng)過探索我們完成了該產(chǎn)品的研發(fā)。目標(biāo)產(chǎn)物的制備路線如圖1 所示，以對甲酚為原料經(jīng)過?；磻?yīng)、還原反應(yīng)和亞甲基化反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)品。對甲酚與壬酰氯通過一步?；磻?yīng)或者通過先酯化再Fries 重排反應(yīng)兩步法制備得到2 -壬?；鶎追樱缓蠼?jīng)過羰基還原反應(yīng)得到2 -壬基對甲酚，最后2 -壬基對甲酚通過多聚甲醛或者甲縮醛亞甲基化制備得到目標(biāo)產(chǎn)品2，2′ -亞甲基雙(6 -壬基對甲酚)。

圖1 2，2′-亞甲基雙(6 -壬基對甲酚)的合成路線Fig.1 Synthetic route of target compound

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

Bruker AVANCE AV 400 超導(dǎo)脈沖傅里葉變換核磁共振儀(TMS 作內(nèi)標(biāo));Thermo DSQ EI 低分辨率質(zhì)譜儀;LCQ Deca XP 液質(zhì)聯(lián)用儀;溶劑和試劑均為市售分析純，購買得到的試劑未經(jīng)純化直接使用。

1.2 合成步驟

1.2.1 化合物正壬酸對甲酚酯(1)的合成

稱取64.8g(0.6mol)對甲酚和碳酸鉀138g(1mol)于圓底燒瓶中，加入100mL 丙酮，裝好回流裝置，用恒壓滴液漏斗分別慢慢滴加48.2g(0.61mol)壬酰氯，滴加完畢后在攪拌下緩慢升溫到丙酮回流，TLC 跟蹤對甲酚的消失，約2h 后反應(yīng)完畢，降溫后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除丙酮后加入200mL 水溶解固體，每次用100mL 氯仿萃取3 次，合并有機(jī)層后分別用200mL 碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水各洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，抽濾后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑得到目標(biāo)產(chǎn)物，乙酸乙酯-石油醚硅膠柱層析得到淡黃色液體148g(0.6mol，99%)。其表征數(shù)據(jù)為:1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.18(d，J =8.2Hz，2H)，6.98(d，J =8.4Hz，2H)，2.56(t，J =7.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.85 ～1.71(m，2H)，1.41 ～1.23(m，10H)，0.93(t，J =6.9Hz，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ 172.47，148.52，135.18，129.79，121.16，34.34，31.74，29.15，29.05，24.91，22.57，20.72，13.98。EI-MS m/z(%):248(M+，100)，108(M+-140，4)。

1.2.2 化合物2 -壬?；鶎追?2)的合成

快速稱取80g(0.3mol)無水AlCl3于圓底燒瓶中，慢慢加入300mL 二氯甲烷，裝好氯化鈣干燥管保持反應(yīng)體系隔絕水汽，裝好尾氣吸收裝置，用恒壓滴液漏斗慢慢滴加148g(0.6mol)正壬酸對甲酚酯(1)，滴加完畢后在攪拌下緩慢升溫到回流狀態(tài)，用TLC 跟蹤化合物正壬酸對甲酚酯的消失，約3h后降溫，降到室溫后把反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分別用200mL 稀鹽酸、300mL 水和300mL 飽和食鹽水各洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，抽濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得到目標(biāo)產(chǎn)物，乙酸乙酯-石油醚硅膠柱層析得到淡黃色液體72g(0.29mol，97%)。其表征數(shù)據(jù)為:1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.95(s，1H)，7.26(s，1H)，7.00(dd，J = 8.8，2.3Hz，1H)，6.61(d，J =8.5Hz，1H)，2.70(t，J =7.5Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.53 ～1.41(m，2H)，1.14 ～0.97 (m，12H)，0.62 (s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ 206.84，160.44，137.17，129.68，127.84，118.27，38.26，31.81，29.37，29.30，24.50，22.62，20.52，14.04。EI-MS(70eV)m/z (%):248(M+，16)，135(M+-113，100)。

1.2.3 化合物2 -壬酰基對甲酚(2)的一步合成

快速稱取40g(0.3mol)無水AlCl3于圓底燒瓶中，裝好尾氣吸收裝置，用恒壓滴液漏斗分別慢慢滴加32.4g(0.3mol)對甲酚和54g(0.3mol)壬酰氯，滴加完畢后在攪拌下緩慢升溫到120℃反6h，此時(shí)反應(yīng)物固化不易攪拌，降到室溫后用500mL 濃度為6mol/L 的鹽酸溶解反應(yīng)物，每次用200mL 氯仿萃取，萃取3 次，合并有機(jī)層后分別用300mL 水和飽和食鹽水各洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，抽濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑得到目標(biāo)產(chǎn)物，乙酸乙酯-石油醚硅膠柱層析得到淡黃色液體72g(0.29mol，97%)。NMR 和EI-MS 數(shù)據(jù)同1.2.2 產(chǎn)物相同。

1.2.4 鋅汞齊制備

量取100mL 水和30mL 濃鹽酸放入圓底燒瓶中，稱取18g 氯化汞加入并攪拌溶解，在水浴下分批加入73g 鋅粉，加完攪拌反應(yīng)20 分鐘后傾出上層水溶液，每次用200mL 蒸餾水洗滌沉淀物，洗滌4 次，加少量蒸餾水覆蓋得到的鋅汞齊備用。

1.2.5 化合物2 -壬基對甲酚(3)的合成

新制備的鋅汞齊催化劑(73g 鋅，18g 氯化汞)加入圓底燒瓶中，加入300mL 濃度為6mol/L 的稀鹽酸和200mL 無水乙醇，稱取70g(0.28mol)化合物2 -壬?；鶎追?2)溶解在100mL 乙醇中在攪拌下加入上述溶液中，然后緩慢升溫到85℃，反應(yīng)6h，后降溫到室溫，過濾除去催化劑，反應(yīng)液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除乙醇后加300mL 水，每次用200mL 乙酸乙酯萃取3 次，合并有機(jī)層后分別用300mL 水和飽和食鹽水各洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，抽濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得到粗品，快速柱層析得到琥珀色液體62g(0.27mol，95%)。其表征數(shù)據(jù)為:

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.92(d，J = 1.9Hz，1H)，6.87(dd，J = 8.0，1.9Hz，1H)，6.66(d，J =8.0Hz，1H)，4.48(s，1H)，2.56(t，J =8.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.66 ～1.53(m，2H)，1.41 ～1.24(m，12H)，0.89(t，J =6.9Hz，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ 151.14，130.73，129.87，128.34，127.32，115.03，31.89，29.97，29.93，29.59，29.55，29.32，22.66，20.50，14.08。EIMS(70eV)m/z(%):234(M+，25)，121(M+-113，100)。

1.2.6 化合物2，2′ -亞甲基雙(6 -壬基對甲酚)(4)的合成

稱取60g(0.26mol)2 - 壬基對甲酚(3)和11.5g 多聚甲醛加入圓底燒瓶中，加入200mL 苯攪拌均勻，然后加入20mL 濃鹽酸，緩慢加熱到85℃反應(yīng)，7h 后降溫到室溫，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分別用200mL 水和200mL 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得到產(chǎn)物粗品，快速柱層析得到琥珀色液體63g(0.13mol，100%)。其 表 征 數(shù) 據(jù) 為:1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.72(s，1H)，6.65(s，1H)，6.36(s，1H)，2.77 ～2.44(m，4H)，2.41 ～1.96(m，6H)，1.84 ～1.51(m，4H)，1.51 ～1.04(m，24H)，0.97 ～0.75(m，6H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ 197.22，149.18，148.80，143.56，137.35，130.84，130.15，130.04，128.85，128.72，128.51，126.75，125.79，119.38，80.91，51.46，31.95，31.87，30.58，30.53，30.25，30.12，30.06，29.99，29.79，29.67，29.57，29.50，29.44，29.35，29.27，29.25，29.14，28.33，25.72，22.67，21.98，20.66，20.51，14.08。EI-MS(70eV)m/z(%):480(M+，19)，365(M+-115，12)，247(M+-233，23)，135(M+-345，100)，121(M+-359，50)。

2 結(jié)果與討論

2.1 ?；a(chǎn)物2 -壬?；鶎追又苽?/h3>

本研究中涉及一步法和兩步法來制備酰化產(chǎn)物。一步法是直接利用AlCl3介導(dǎo)的傅克?；瘉硗瓿?。兩步法是先利用堿催化得到酯，然后利用AlCl3介導(dǎo)的Fries 重排來完成［7-8］。在利用三氟甲磺酸介導(dǎo)Fries 重排時(shí)產(chǎn)物復(fù)雜，沒有得到優(yōu)勢主產(chǎn)物［9］。

一步法可以認(rèn)為是先經(jīng)過了酯中間體，再通過重排得到的?；a(chǎn)物。但是兩種途徑各有利弊，表1 是對兩種途徑的比較。

表1 兩種途徑的比較Table 1 Comparisons of two procedures

由表1 可知:一步法雖然有步驟短的優(yōu)點(diǎn)，但是兩步法條件溫和，在低沸點(diǎn)溶劑中均相反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間短，可重復(fù)性好，是利于工業(yè)化生產(chǎn)的路線，所以兩步法是更優(yōu)異的途徑。

2.2 制備2 -壬基對甲酚

利用1 -壬烯與對甲酚烷基化也可以制備烷基酚中間體，得到其同分異構(gòu)體2 -異壬基對甲酚，其研究工作已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道，其采用的是鋁做催化劑［10］。烯烴催化烷基化在以丁烯和酚為原料制備異丁基酚已經(jīng)有大量的研究［11］。

本研究選擇了鋅汞齊還原法［12］制備目標(biāo)中間體，在選擇黃鳴龍反應(yīng)制備還原產(chǎn)物時(shí)沒有得到目標(biāo)產(chǎn)物［13-14］。

2.3 目標(biāo)產(chǎn)物的制備

目標(biāo)化合物的合成關(guān)鍵在于制備重要中間體2 -壬基對甲酚，與甲醛的反應(yīng)本研究參照雙酚抗氧劑2246 的合成［4，15］。目標(biāo)產(chǎn)物抗氧劑2，2′ -亞甲基雙(6 -壬基對甲酚)的結(jié)構(gòu)式如下，經(jīng)過表征確定得到了產(chǎn)品，產(chǎn)品為琥珀色粘稠液體，分子量為480。其核磁和質(zhì)譜特征經(jīng)過解析符合其分子結(jié)構(gòu)。

最終產(chǎn)品的合成可以用甲醛水溶液、多聚甲醛或者甲縮醛做溶劑，在抗氧劑2246 合成中應(yīng)用較多的是甲醛水溶液。但是利用甲醛水溶液做試劑時(shí)需要表面活性劑增加原料的相容性形成均相反應(yīng)，造成反應(yīng)體系復(fù)雜。而且甲醛水溶液存在儲(chǔ)存時(shí)間短、單位質(zhì)量甲醛釋放量小等缺點(diǎn)。研究中選擇了多聚甲醛和甲縮醛兩種試劑，考察了對產(chǎn)物的影響。表2 是以多聚甲醛和甲縮醛作為反應(yīng)試劑時(shí)的比較。

表2 兩種試劑對親核取化反應(yīng)的影響Table 2 Effect of the two agents on the nucleophilic substitution reactions

從表2 可知，多聚甲醛最大的缺點(diǎn)是需要借助甲苯等溶劑溶解實(shí)現(xiàn)均相反應(yīng)，優(yōu)點(diǎn)是原料容易運(yùn)輸使用。而甲縮醛的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)正好分別是多聚甲醛的缺點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，其最大優(yōu)點(diǎn)是它既是反應(yīng)試劑又是溶劑，減少了額外溶劑的使用，另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它的沸點(diǎn)不是很高，容易除去溶劑殘留，總之它們都是比較好的甲醛源。

3 結(jié)論

本研究以對甲酚為原料，經(jīng)過?；?、還原和親核取代反應(yīng)制備得到了新型大分子量液體雙酚類抗氧劑2，2′ -亞甲基雙(6 -壬基對甲酚)。對?；墓に囘M(jìn)行了一步法和兩步法制備2 -壬酰基對甲酚的研究。還原反應(yīng)發(fā)現(xiàn)鋅汞齊還原能夠制備得到產(chǎn)物，而黃明龍反應(yīng)不能實(shí)現(xiàn)合成目標(biāo)。最后步驟參照比較成熟的抗氧劑2246 合成工藝，發(fā)現(xiàn)多聚甲醛和甲縮醛都是比較好的反應(yīng)試劑。經(jīng)過4 步反應(yīng)制備得到各中間體和最終目標(biāo)產(chǎn)物。

［1］張永鵬，陳俊，郭紹輝，等. 受阻酚類抗氧劑的研究進(jìn)展及發(fā)展趨勢［J］. 塑料助劑，2011(03):1 -7.

［2］高欣宇，王碩. 塑料抗氧劑的種類、現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢［J］. 天津科技，2010(02):80 -82.

［3］陳威，鄔茂，金煉鐵. 抗氧劑及其發(fā)展趨勢［J］.化工技術(shù)與開發(fā)，2008(12):22 -25.

［4］張?zhí)煊溃亓⒎?，夏文娟，? 抗氧劑2246 的合成研究［J］. 化學(xué)工業(yè)與工程，2009(01):19-22.

［5］蘇毅，朱書全，王建利. Al2O3-AlCl3催化合成長鏈烷基酚的研究［J］. 化學(xué)試劑，2006(05):261 -263 +266.

［6］蘇毅，朱書全，王建利. Fe2O3·SO2-4 催化合成長鏈烷基酚［J］. 石油學(xué)報(bào)(石油加工)，2006(05):92 -95.

［7］China Raju，B. ，R. Nageswara Rao，P. Suman，P.Yogeeswari，D. Sriram，T. B. Shaik，and S. V.Kalivendi. Synthesis，structure-activity relationship of novel substituted 4H-chromen－1，2，3，4-tetrahydropyrimidine－5-carboxylates as potential antimycobacterial and anticancer agents［J］. Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2011，21(10):2855 -2859.

［8］GIESBRECHT，G.，T. BOLLER，A. VOSKOBOYNIKOV，A. ASACHENKO，M. NIKULIN，and A.TSAREV，CATALYST COMPOUNDS AND USE THEREOF. 2011，WO Patent 2，011，056，423.

［9］Murashige，R. ，Y. Hayashi，S. Ohmori，A. Torii，Y. Aizu，Y. Muto，Y. Murai，Y. Oda，and M.Hashimoto. Comparisons of O-acylation and Friedel-Crafts acylation of phenols and acyl chlorides and Fries rearrangement of phenyl esters in trifluoromethanesulfonic acid:effective synthesis of optically active homotyrosines［J］. Tetrahedron，2011，67(3):641 -649.

［10］JR，H. W. E. and F. LESTER. PHOSPHITE HEAT STABILIZED GRAFT DIENE COPOLYMERS 1983.

［11］杜非.2，4 - 二叔丁基苯酚的合成工藝研究［J］. 遼寧化工，1996(05):1 -4.

［12］Oslund，R. C. ，N. Cermak，C. L. M. J. Verlinde，and M. H. Gelb. Simplified YM－26734 inhibitors of secreted phospholipase A2 group IIA［J］. Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2008，18(20):5415 -5419.

［13］郭志雄，王荷芳，辛春偉，等. 葉酸拮抗劑Alimta 的合成［J］. 有機(jī)化學(xué)，2006(04):546-550.

［14］韓廣甸，馬兆揚(yáng). 黃鳴龍還原法［J］. 有機(jī)化學(xué)，2009(07):1001 -1017.

［15］柴義. 抗氧劑2246 的合成研究［D］. 天津:天津大學(xué)，2007.