蔣芳，向陽，馮鳳芝，任彤，楊秀玉，崔竹梅，萬希潤＊

（1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730；2.山東青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，青島市 266003）

原發(fā)絨癌（primary choriocarcinoma）是一種罕見的惡性腫瘤，在男女兩性中均可發(fā)生。男性中原發(fā)灶多見于睪丸［1］，也可見于生殖器外，如縱隔［2］、腹膜后［3］、肺［4］、顱內(nèi)［5］以及消化道［6］等部位。由于無典型臨床癥狀，早期診斷困難，男性原發(fā)絨癌的治療效果、預(yù)后均較妊娠絨癌為差，相關(guān)文獻均為個案報道或病例分析。本文回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院1990年～2012年收治的男性絨癌患者的診治情況，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻病例，以增加對該疾病的認識。

資料和方法

一、研究對象及方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：1990年～2012年間北京協(xié)和醫(yī)院收治的男性原發(fā)絨癌患者，所有患者均由本院病理科進行病理確診，包括常規(guī)蘇木素－伊紅（HE）染色；免疫組織化學(xué)染色檢測抗細胞角蛋白抗體（AE1／AE2）和甲胎蛋白（AFP）。（外院手術(shù)患者進行病理切片再次閱片），并進行全面的影像學(xué)檢查以評估其原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位。隨訪終點為2013年3月。患者生死情況來自派出所人口登記。

文獻病例納入標(biāo)準(zhǔn)：PubMed中1990年～2012年間所有英文文獻報道的男性原發(fā)絨癌患者病例。

分析患者的年齡分布特點、診斷情況、原發(fā)部位、轉(zhuǎn)移部位、治療方式、病理類型等；計算患者的中位生存期，分析年齡、轉(zhuǎn)移部位、診斷情況、治療方式、病理成分等因素是否影響患者的生存期。

二、統(tǒng)計方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS16.0軟件處理。計量資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布時，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布時，以中位數(shù)、第25和第75百分位數(shù)表示。分別采用Kaplan－Meier法以及COX回歸進行分析生存期的影響因素。多因素入選標(biāo)準(zhǔn)，以單因素分析中P＜0.1的因素為可疑因素，入選進行COX回歸分析。

結(jié) 果

一、一般情況

1990年～2012年間，北京協(xié)和醫(yī)院收治女性惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤患者3，633例，非妊娠絨癌46例。兩者的比例為79∶1。非妊娠絨癌患者中，男性13例，女性33例，男女比為1∶2.5。同期其他男性生殖細胞腫瘤患者418例，男性原發(fā)絨癌與之的比例為1∶33。

13例男性原發(fā)絨癌患者的發(fā)病年齡中位數(shù)為31.0歲（52d～55歲）。病例詳情見表1。

同期檢索到報告男性絨癌病例的英文文獻共82篇，其中描述男性原發(fā)絨癌病例109例，9例病例因數(shù)據(jù)不完整未列入統(tǒng)計分析，選擇其中有生存期數(shù)據(jù)的100例病例，連同本院13例病例進行統(tǒng)計分析（表2）。發(fā)病年齡中位數(shù)34歲（新生兒～80歲）。發(fā)病高峰年齡段為20～30歲，其次是30～40歲。

二、發(fā)病部位

本院13例病例共有7個原發(fā)部位，包括：睪丸（4例）、縱隔（3例）、松果體（2例）、肺（1例）、腹膜后（1例）、空腸（1例）和胃（1例）。常見的轉(zhuǎn)移部位是肺（7例），其他轉(zhuǎn)移部位還包括肝、腦、腹膜后和骨。

綜合文獻病例后，發(fā)病部位最常見為睪丸占36.3%（41／113），次之縱隔（14 例）和胃（13例）。80例病例存在轉(zhuǎn)移。

三、病理類型

本院病例的術(shù)后病理類型包括單純原發(fā)絨癌（8例），以及絨癌合并其他生殖細胞成分，包括成熟性畸胎瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎癌（圖1、2）。結(jié)合文獻，病理類型仍以單純絨癌（89／113）為主，少數(shù)合并其他組織成分。

四、治療情況

1.手術(shù)治療：所有患者均接受手術(shù)治療。原發(fā)部位完整切除者10例，其中3例沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移，7例轉(zhuǎn)移到其他部位，其中僅2例先后進行了轉(zhuǎn)移部位病灶的切除。原發(fā)部位部分切除者1例，原發(fā)部位未切除、只切除轉(zhuǎn)移部位者2例。

2.化療及放療：12例患者接受了聯(lián)合化療。中位化療療程數(shù)為7程（范圍3～27程）。聯(lián)合化療方案詳見表1，主要藥物包括放線菌素、足葉乙甙、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、順鉑和博來霉素等。一例睪丸原發(fā)絨癌合并成熟性畸胎瘤成分的患者未接受化療，該患者人絨毛膜促性腺激素β（β－HCG）手術(shù)后即降到正常。

表1 13例原發(fā)性男性絨癌病例的臨床資料

3.放療：3例患者接受了放療。分別是原發(fā)于松果體和肺的3例患者（表1，病例8～10）。

五、隨訪結(jié)果、生存期及其影響因素

1.本院病例：13例患者的中位生存期為54個月（圖3）。所有患者中，僅3例為術(shù)前診斷。臨床結(jié)局有三種：（1）完全緩解：6例患者臨床緩解至今無復(fù)發(fā)，隨訪時間21～138月。其中3例原發(fā)睪丸的患者，均因發(fā)現(xiàn)睪丸腫物而就診，行患側(cè)睪丸切除后確診絨癌，1例未化療，2例術(shù)后應(yīng)用聯(lián)合化療，均存活至今。1例原發(fā)空腸的患者（52d），首發(fā)癥狀為便血，行部分空腸切除后病理診斷，術(shù)后化療4程存活至今7年。1例原發(fā)松果體者（6歲），因外周性性早熟就診，血β－HCG升高及影像學(xué)提示松果體占位后行試驗性放療無效，開顱手術(shù)完全切除病灶后化療3程，至今存活1年8個月無復(fù)發(fā)。1例原發(fā)縱隔者（33歲），在手術(shù)切除縱隔腫物后得到診斷，術(shù)后化療27程，存活至今9年5個月。（2）復(fù)發(fā)：2例患者經(jīng)治療達到一段時間的臨床緩解，復(fù)發(fā)后迅速進展直到死亡。包括1例原發(fā)于肺伴腦轉(zhuǎn)移的患者（45歲），以暈厥為首發(fā)癥狀，急診開顱手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶后得以診斷，并經(jīng)肺穿刺活檢證實診斷，經(jīng)過EMA／CO方案化療5程后β－HCG轉(zhuǎn)陰性，3個月后β－HCG升高示腫瘤復(fù)發(fā)，再經(jīng)4程化療仍無法控制疾病進展而死亡。1例原發(fā)于腹膜后的患者（49歲），因發(fā)現(xiàn)腹膜后腫物行手術(shù)切除而得以確診，術(shù)后13程化療后β－HCG降至正常，18個月后β－HCG升高腫瘤復(fù)發(fā)，再經(jīng)10程化療無法控制疾病進展而死亡，從發(fā)病到死亡的生存期為54個月。（3）疾病進展至死亡：5例患者雖經(jīng)積極治療，病情始終進展，未達到臨床緩解而短期內(nèi)死亡。包括1例原發(fā)縱隔的患者（24歲）因縱隔腫物和咳嗽、咳血就診，術(shù)前發(fā)現(xiàn)HCG升高而診斷本病，化療2程后手術(shù)切除大部分腫瘤，術(shù)后繼續(xù)化療4程，β－HCG持續(xù)升高，疾病進展，發(fā)病9個月死亡。1例原發(fā)于胃的患者（55歲）因胃部不適就診，胃鏡活檢診斷絨癌，正電子發(fā)射斷層顯像（PET）提示多發(fā)轉(zhuǎn)移，因腹部外傷急診手術(shù)行胃大部切除，術(shù)后聯(lián)合化療5程，發(fā)病6個月死亡。1例原發(fā)松果體的患者（16歲），因顱高壓癥狀就診，急診開顱行松果體區(qū)腫瘤全切，術(shù)后化療7程，聯(lián)合放療，發(fā)病7個月死亡。

表2 原發(fā)性男性絨癌病例情況匯總［n（%）］

表3 原發(fā)絨癌生存期的影響因素

2.文獻病例：匯總文獻病例后的中位生存期為10個月（6.4～13.6個月）。治療情況見表2，中位生存期的影響因素分析的結(jié)果如表3，其中年齡≤34歲，絨癌合并其他組織成分、聯(lián)合化療都是延長中位生存期的因素。

圖3 原發(fā)性男性絨癌生存期（左圖為本院13例病例的生存期，右圖為113例病例的生存期）

討 論

非妊娠性絨癌（non－gestational choriocarcinoma）又稱原發(fā)絨癌（primary choriocarcinoma），在男女兩性中均可發(fā)生。于1905年，德國的Davidsohn［7］報道了首例男性消化道原發(fā)絨癌，此后關(guān)于男性絨癌病例均為病例報告或病例分析。由于其發(fā)病罕見，目前尚缺少大樣本的預(yù)后研究和診治規(guī)范。2008年，Yokoi等［1］報道2例男性絨癌患者并首次總結(jié)文獻，分析了97例男性絨癌患者的情況。本文報告了13例病例，為目前單中心樣本量最大的報道。

一、腫瘤來源

到目前為止，對于原發(fā)絨癌的組織發(fā)生還沒有一致的認識，其病因有3種學(xué)說：（1）腫瘤起源于胚胎發(fā)育過程中異常遷移所殘留的原始生殖細胞［8］。此理論較好地解釋了中線結(jié)構(gòu)如縱隔、腹膜后、松果體等部位絨毛膜癌的發(fā)生，但不能解釋肺、肝臟，胃等部位的生殖細胞癌的形成。（2）腫瘤來源于性腺絨毛膜癌的轉(zhuǎn)移，而性腺原發(fā)腫瘤已自發(fā)性退變［9］。（3）腫瘤是原發(fā)性非滋養(yǎng)層細胞腫瘤，因腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)化或化生為絨毛膜癌［10］。后兩個理論對于解釋胃、肺等部位的絨癌似乎更有道理。

二、發(fā)病情況

妊娠絨毛膜癌的發(fā)病率很難統(tǒng)計，文獻報道為1～9.2／40，000次妊娠［11］，原發(fā)絨癌較妊娠絨癌更為少見，尤其對于男性而言。由本院數(shù)據(jù)可見原發(fā)絨癌與妊娠絨癌發(fā)病比例為1：79，原發(fā)絨癌中男性占28.3%（13／46）。文獻資料提示，對不同部位而言，原發(fā)絨癌都是罕見腫瘤。睪丸生殖細胞腫瘤中，不到8%的含有絨癌成分，而僅有原發(fā)絨癌成分的只占0.3%［12］。在我院資料中，綜合各個部位，男性原發(fā)絨癌占生殖細胞腫瘤的3%。

原發(fā)絨癌發(fā)病部位多樣，最常見的部位是睪丸36.3%（41／113），其次是縱隔（14）、胃（13）、肝（12）、肺（11）、腦（8）、小腸（6）和其他（8）。

該病可以發(fā)生于各年齡段，范圍從新生兒到80歲不等，本院病例的中位患病年齡為31歲，匯總文獻病例后中位患病年齡為34歲，發(fā)病高峰年齡段為20～29歲，其次是30～39歲。與文獻［1，13］的結(jié)果類似。

三、診斷

原發(fā)絨癌發(fā)病部位多樣，年齡范圍廣泛，缺乏特異的臨床癥狀，且轉(zhuǎn)移常見（70／99），因而術(shù)前診斷有很大困難。如果病變部位表淺，可以穿刺活檢，但由于活檢樣本體積所限，常常容易漏診。有文獻［6］顯示，胃鏡活檢的陽性率僅8%。并且很多部位無法進行活檢，如腹膜后、縱隔、顱內(nèi)等等。β－HCG在診斷中具有重要的價值，原發(fā)絨癌同樣可以分泌β－HCG，96.4%的患者表現(xiàn)出β－HCG 升高［1］。但對于男性，一般不會進行β－HCG的監(jiān)測。本院13例病例中僅3例得到術(shù)前診斷，均是在發(fā)現(xiàn)相應(yīng)部位包塊后，抽血查β－HCG升高而考慮本疾病。本院3例中，病例13和6均在一年內(nèi)死亡，病例9存活至今13個月。從文獻病例的分析來看，是否術(shù)前診斷并不延長中位生存期（10個月vs.18個月，P＝0.063）。即一方面男性原發(fā)絨癌很難得到術(shù)前診斷，另一方面術(shù)前診斷也未必能改善預(yù)后。

四、治療情況

由文獻病例計算的中位生存期為10個月，Yokoi等［1］報道的平均生存期為7.7月。本文13例患者中，有6例長期存活，計算的中位生存期為54個月，明顯好于文獻數(shù)據(jù)。究其原因：可能是由于本文所有患者均接受了手術(shù)治療，文獻患者手術(shù)者57例（57%），聯(lián)合化療療程數(shù)多于文獻。生存分析顯示，年齡≤34歲、絨癌合并其他組織成分、聯(lián)合化療都是改善預(yù)后的因素，這與部分文獻［14，15］的觀點類似。

有關(guān)疾病的治療方法，目前尚缺少標(biāo)準(zhǔn)方案，多數(shù)患者無法術(shù)前診斷，所以手術(shù)常常是姑息性，或只能是活檢，手術(shù)很難達到根治術(shù)的范圍。對胃原發(fā)絨癌病例的分析顯示，手術(shù)未達到根治性范圍、肝臟轉(zhuǎn)移是縮短生存期的獨立危險因素［6］。在本組13例患者中，4例無轉(zhuǎn)移者中3例對原發(fā)部位完全切除者長期存活，1例部分切除者死亡，9例有轉(zhuǎn)移者，2例原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位全切的患者，1例54個月死亡，1例存活至今。對肺部原發(fā)絨癌病例的分析也認為手術(shù)徹底切除病灶改善預(yù)后［16］。由于樣本量的限制，本文無法進行統(tǒng)計分析，但現(xiàn)有病例分析提示手術(shù)徹底切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶在男性原發(fā)絨癌治療中有重要價值。

化療對妊娠性絨癌的治療是必要的［17］，在本病的治療中同樣具有極其重要的意義［14］。由于本病的診斷率低，明確診斷時多數(shù)患者已處于晚期，腫瘤已有轉(zhuǎn)移，只有姑息手術(shù)指征或已無手術(shù)治療指征，且本病早期便可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，因而，有學(xué)者認為所有的病例均需行化療。化療方案的選擇參照其他部位絨癌的方案，文獻報道中多用PEB方案，推薦的療程數(shù)是4個［4，16］，本院13例患者多采用 EMA／CO方案，中位化療療程數(shù)為7程（范圍3～27程），支持化療對本病有效。但總體而言，化療尚無規(guī)范，多數(shù)依據(jù)經(jīng)驗。β－HCG仍然可以作為評價治療效果的有效指標(biāo)［18］，本院病例中也可看到長期存活的患者均在化療后包塊消失，β－HCG陰性，復(fù)發(fā)病例隨診β－HCG升高而迅速死亡。

總之，男性原發(fā)絨癌是一種罕見的惡性腫瘤，術(shù)前診斷率低，多伴有轉(zhuǎn)移，預(yù)后遠較妊娠絨癌為差，治療方式主要是徹底手術(shù)切除輔以聯(lián)合化療的綜合治療。年齡≤34歲、混有其他組織成分以及化療可能是延長生存期的因素。

［1］Yokoi K，Tanaka N，F(xiàn)urukawa K，et al.Male choriocarcinoma with metastasis to the jejunum：a case report and review ofthe literature［J］.J Nippon Med Sch，2008，75：116－121.

［2］Lynch MJ，Blewitt GL.Choriocarcinoma arising in the male mediastinum［J］.Thorax，1953，8：157－161.

［3］Shkolnik Z， Deutsch AA， Reiss R.Retroperitoneal choriocarcinoma in the male［J］.Br J Urol，1983，55：335－336.

［4］Hadgu A，Tindni A，Panda M.Primary pulmonary choriocarcinoma in a male［J／OL］.BMJ Case Rep，2010：bcr0220102712.

［5］Wildi－Runge S， Crevier L，Carret AS，et al.Pituitary choriocarcinoma in an adolescent male：tumor－derived CG and GH delay diagnosis［J］.Growth Horm IGF Res，2011，21：181－184.

［6］Kobayashi A，Hasebe T，Endo Y，et al.Primary gastric choriocarcinoma：two case reports and a pooled analysis of 53 cases［J］.Gastric cancer，2005，8：178－185.

［7］Davidsohn C.Chorion－epitheliom and magenkrebs，eine seltene verschmelzung zweizer bosartiger geschwulste［J］.Charite Annal，1905，29：426－436.

［8］Rzeszutko M，Rzeszutko W，Nienartowicz E，et al.Paratesticular localization of burned out non－seminomatous germ cell tumor－NSGCT：a case report［J］.Pol J Pathol，2006，57：55－57.

［9］Fine G，Smith RW Jr，Pachter MR.Primary extragenital choriocarcinoma in the male subject.Case report and review of the literature［J］.Am J Med，1962，32：776－794.

［10］Toda S，Inoue Y，Ishino T，et al.A rare case of primary pulmonary choriocarcinoma in a male：immunohistochemical detection for human chorionic gonadotropin，epidermal growth factor（EGF）and EGF－receptor［J］.Endocrine journal，1995，42：655－659.

［11］Lurain JR.Gestational trophoblastic disease I：epidemiology，pathology，clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease，and management of hydatidiform mole［J］.Am J Obstet Gynecol，2010，203：531－539.

［12］Ohr J.Tumors of the testis，adnexa，spermatic cord，and scrotum［J］.Arch Pathol Lab Med，2000，124：1855.

［13］Wang L，Pitman MB，Castillo CF，et al.Choriocarcinoma involving the pancreas as first manifestation of a metastatic regressing mixed testicular germ cell tumor［J］.Mod Pathol，2004，17：1573－1580.

［14］Noguchi T，Takeno S，Sato T，et al.A patient with primary gastric choriocarcinoma who received a correct preoperative diagnosis and achieved prolonged survival［J］.Gastric cancer，2002，5：112－117.

［15］Eom BW，Jung SY，Yoon H，et al.Gastric choriocarcinoma admixed with an alpha－fetoprotein－producing adenocarcinoma and separated adenocarcinoma［J］.World J Gastroenterol，2009，15：5106－5108.

［16］Serno J，Zeppernick F，Jakel J，et al.Primary pulmonary choriocarcinoma：case report and review of the literature［J］.Gynecol Obstet Invest，2012，74：171－176.

［17］Lurain JR.Gestational trophoblastic disease II：classification and management of gestational trophoblastic neoplasia［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，204：11－18.

［18］Jiang L，Wu JT，Peng X.Primary choriocarcinoma of the colon：a case report and review of the literature［J］.World J Surg Oncol，2013，11：23.