黃虹，溫宜萍，張永莉，潘凌亞＊

（1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，北京 100006）

卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，包括全子宮和雙側(cè)附件切除術(shù)在內(nèi)的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是其主要的治療方法之一。由于手術(shù)切除雙側(cè)卵巢，對(duì)于生育年齡的年輕患者術(shù)后將面臨突然到來(lái)的絕經(jīng)狀態(tài)，以及一系列短期絕經(jīng)期癥狀，如潮熱、盜汗、情緒波動(dòng)、骨痛、生殖道干澀、性交困難等癥狀，以及骨質(zhì)疏松，缺血性心臟病等長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)［1］，影響患者的生活質(zhì)量。隨著卵巢上皮癌治療的規(guī)范化，患者術(shù)后生存期的延長(zhǎng)，關(guān)注患者的生存質(zhì)量受到臨床醫(yī)生的重視。本文回顧性分析卵巢上皮癌患者術(shù)后接受激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）對(duì)腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間等因素的影響，旨在探討HRT對(duì)卵巢上皮癌患者術(shù)后輔助治療的可行性。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2000年1月至2010年12月期間北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的＜59歲的卵巢上皮癌初治患者756例，排除交界性腫瘤和術(shù)后局部使用雌激素軟膏的患者，術(shù)后接受HRT患者79例為病例組。其中，＜29歲6例，30～39歲37例，40～49歲31例，50～59歲5例。以同期因卵巢上皮癌在我院就診的79例未接受HRT的初治患者為對(duì)照組，按照臨床期別和年齡1∶1匹配。詳細(xì)記錄158例患者的臨床資料，分析與腫瘤預(yù)后相關(guān)的因素。

二、方法

1.手術(shù)方式：分期手術(shù)是指對(duì)較早期患者行全面確定腫瘤分期的剖腹手術(shù)。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）是指對(duì)晚期（Ⅱ期及其以上）患者盡最大努力切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶，使腫瘤殘余直徑＜2cm。

2.手術(shù)滿(mǎn)意度評(píng)價(jià)：切除干凈是指肉眼所及癌灶全部切除?；厩谐笟堄喟┰钪睆剑?cm，其他指殘余癌灶直徑＞2cm。

3.HRT治療方案：HRT的用藥方式有四種：（1）倍美力片（惠氏制藥，美國(guó)），0.625mg或0.3mg，qd；（2）利維愛(ài)片（歐加農(nóng)制藥，荷蘭），2.5mg或1.25mg，qd或qod；（3）倍美力片＋利維愛(ài)片聯(lián)合方案，倍美力0.625mg或0.3mg聯(lián)合利維愛(ài)2.5 mg或1.25mg，每天間隔服用，或者每周服用5d倍美力＋2d利維愛(ài)；（4）補(bǔ)佳樂(lè)片（拜耳醫(yī)藥，德國(guó)），1mg，qd。

4.隨診：化療結(jié)束后入組患者于門(mén)診隨診，隨訪(fǎng)記錄腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，死亡情況。復(fù)發(fā)定義為，經(jīng)過(guò)滿(mǎn)意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)足量的化療達(dá)到臨床完全緩解，停用一線(xiàn)化療藥物四周以上出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)（盆腹腔腫物、腫瘤標(biāo)記物、影像、活檢、胸腹水）的證據(jù)［2］。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間定義為從患者接受手術(shù)到出現(xiàn)臨床腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間［3］。觀察截止時(shí)間2011年8月31日。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用kaplan－Meier，預(yù)后多因素分析采用COX回歸模型，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

病例組與對(duì)照組的中位年齡均為39歲，兩組間平均年齡、臨床分期、組織學(xué)類(lèi)型、以及腫瘤的分化程度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

二、手術(shù)方式與手術(shù)滿(mǎn)意度

病例組接受腫瘤 CRS 42例（53.2%），全面分期術(shù)27例（34.2%），其他術(shù)式10例（12.6%）；對(duì)照組 CRS 38例（48.1%），全面分期術(shù)33例（41.8%），其他術(shù)式8例（10.1%）。病例組與對(duì)照組達(dá)到理想減滅的例數(shù)均≥95%。兩組之間手術(shù)方式和手術(shù)的滿(mǎn)意度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

三、化療

病例組有7例術(shù)后未行化療，6例為Ia期，1例Ic期，對(duì)照組有5例術(shù)后未行化療，4例Ia期，1例Ic期。其余146例患者術(shù)后接受化療，以紫素加鉑類(lèi)［紫杉醇＋卡鉑（TC）或紫杉醇＋順鉑（TP），56.96%］或鉑類(lèi)加環(huán)磷酰胺［順鉑＋環(huán)磷酰胺（PC）或順鉑＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺（PAC），32.28%］為基本化療方案，化療的中位療程數(shù)位6個(gè)（表2）。

表1 病例組和對(duì)照組的臨床特點(diǎn)［n（%）］

表2 兩組的化療及隨診情況

四、術(shù)后HRT治療

病例組術(shù)后開(kāi)始HRT治療的中位時(shí)間9個(gè)月（1～143個(gè)月），持續(xù)治療的中位時(shí)間10個(gè)月（術(shù)后1～140個(gè)月）。HRT的用藥方式有四種：（1）倍美力片，共33例；（2）利維愛(ài)片，共21例；（3）倍美力＋利維愛(ài)片，共15例；（4）補(bǔ)佳樂(lè)片，共10例。病例組的患者在用藥2～3個(gè)月后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，術(shù)后中位治療時(shí)間為10個(gè)月。57例（72.2%）患者在治療2年內(nèi)停藥（1～21個(gè)月）。

五、復(fù)發(fā)情況和臨床結(jié)局

病例組術(shù)后隨診6～264月，中位隨診時(shí)間45個(gè)月。對(duì)照組隨診6～189月，中位隨診時(shí)間40個(gè)月。病例組術(shù)后隨診期間19例（24.1%）復(fù)發(fā)，對(duì)照組24例（30.3%）復(fù)發(fā)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.799，P＝0.48）。病例組術(shù)后隨診期間2例（2.5%）死亡，對(duì)照組術(shù)后2例（2.5%）死亡，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.00，P＝1.00）。病例組術(shù)后總生存時(shí)間的中位時(shí)間45個(gè)月（術(shù)后6～264月），對(duì)照組42個(gè)月（術(shù)后6～189月），兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝－0.259，P＝0.796）。病例組術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存期的中位時(shí)間34個(gè)月（術(shù)后3～181月），對(duì)照組28個(gè)月（術(shù)后2～189月），logrank分析顯示：兩組間無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.230）（圖1）。

六、HRT對(duì)卵巢癌預(yù)后影響的多因素分析

將研究對(duì)象的年齡、臨床分期、腫瘤的病理類(lèi)型、分化程度、手術(shù)的滿(mǎn)意度以及HRT等因素行擬合Cox回歸分析，結(jié)果顯示，HRT不是術(shù)后患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素（P＝0.129），使用 HRT復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)率（odds ratio，OR）為0.609（95%可信區(qū)間（CI）＝0.321～1.155）（表3）。病例組死亡的OR值為0.430（95%CI＝0.040～4.682），表明 HRT不影響卵巢癌患者腫瘤預(yù)后（表4）。

圖1 病例組和對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存期

討 論

一、手術(shù)絕經(jīng)對(duì)生育期婦女的影響

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期反復(fù)的循證醫(yī)學(xué)論證，目前認(rèn)為婦女絕經(jīng)后的HRT可以明顯改善潮熱、出汗、失眠、記憶力減退等癥狀，預(yù)防泌尿生殖器的萎縮、預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生以及對(duì)于心血管疾病具有一級(jí)預(yù)防的作用［4］。

相比自然絕經(jīng)的婦女，由于疾病不得不選擇全子宮雙側(cè)附件切除術(shù)的生育期婦女使絕經(jīng)的年齡提前，缺少絕經(jīng)過(guò)渡期，癥狀到來(lái)的明顯、突然。已有報(bào)道，與自然絕經(jīng)的婦女相比，手術(shù)絕經(jīng)婦女潮熱、出汗、記憶力減退、性欲改變等癥狀的發(fā)生率明顯增高，髖骨骨質(zhì)的T評(píng)分明顯下降［5］。HRT對(duì)于這部分婦女緩解癥狀，改善生活質(zhì)量顯然更加迫切。美國(guó)著名的護(hù)士健康研究經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)24年的前瞻性研究隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)后，與單純?nèi)訉m切除的婦女相比，全子宮加雙附件切除的婦女冠心病事件發(fā)生率、卒中事件發(fā)生率、肺癌事件發(fā)生率、總癌癥死亡和多變量總死亡率明顯增高。與使用過(guò)HRT的婦女相比，50歲前切除雙附件又從未使用HRT婦女，其全因死亡率、冠心病和中風(fēng)的發(fā)生率明顯升高［6］。因此，從遠(yuǎn)期的效果看，HRT可以使全子宮加雙側(cè)附件手術(shù)切除的生育期婦女不僅獲得生存并受益諸多。

表3 無(wú)進(jìn)展生存期多因素Cox回歸分析

表4 總生存時(shí)間多因素Cox回歸分析

二、術(shù)后開(kāi)始HRT的治療時(shí)間和方案

絕經(jīng)前切除雙側(cè)卵巢的婦女，術(shù)后2周即可出現(xiàn)絕經(jīng)綜合征的表現(xiàn)，術(shù)后2個(gè)月達(dá)到高峰，約持續(xù)2年之久［1］。在臨床上經(jīng)?？梢钥吹叫g(shù)后24 h出現(xiàn)潮熱、多汗、失眠、抑郁的患者。文獻(xiàn)［7］報(bào)道，手術(shù)絕經(jīng)與自然絕經(jīng)婦女相比，在后者平均椎骨骨丟失率為每年5%，而手術(shù)絕經(jīng)婦女為每年9%。因此，手術(shù)切除雙側(cè)卵巢的婦女應(yīng)盡早開(kāi)始HRT。

本研究病例組的79例患者在術(shù)后均出現(xiàn)了不同程度潮熱、煩躁、失眠等癥狀，其中術(shù)后1～5個(gè)月開(kāi)始 HRT29例（36.7%），6～12個(gè)月開(kāi)始治療22例 （27.8%），13～24個(gè)月開(kāi)始治療17例（21.5%），術(shù)后兩年以上行HRT治療11例（13.9%）。

從理論上說(shuō)，切除子宮后的HRT可以使用單一雌激素治療［8］。本研究對(duì)象中HRT治療使用雌激素主要為倍美力、利維愛(ài)以及補(bǔ)佳樂(lè)，無(wú)一例使用孕激素。33例（41.8%）使用倍美力，劑量為0.625mg、0.3mg，用法：qd用藥。21例（26.6%）使用利維愛(ài)，劑量 1.25mg、2.5mg，用法：qd、qod。15例（19.0%）交替使用倍美力及利維愛(ài)。另外還有10例（12.7%）使用補(bǔ)佳樂(lè)，劑量1mg，用法：qd?；颊咴谟盟?～3個(gè)月后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，術(shù)后中位治療時(shí)間為10個(gè)月?？傮w來(lái)說(shuō)，術(shù)后HRT的時(shí)間相對(duì)較短。

三、卵巢上皮癌患者術(shù)后HRT對(duì)疾病預(yù)后的影響

1976～2002年護(hù)士健康研究表明，使用HRT超過(guò)5年，卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)輕度增加（RR＝1.41，95%CI＝1.07～1.86），使用非結(jié)合雌激素，上皮性卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為（RR＝1.25，95%CI＝1.12～1.38），HRT的持續(xù)時(shí)間對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］。以上的研究結(jié)果使卵巢癌術(shù)后HRT的安全性受到質(zhì)疑。

目前多項(xiàng)研究的結(jié)果表明，卵巢癌術(shù)后的HRT是安全、可行的。Bebar等［10］報(bào)道一項(xiàng)前瞻性研究，31例病例平均術(shù)后18個(gè)月開(kāi)始HRT（非結(jié)合雌激素），替代中位時(shí)間25個(gè)月，觀察中位時(shí)間55個(gè)月，病例組沒(méi)有增加卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)。Guidozzi等［11］的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)實(shí)驗(yàn)表明，卵巢上皮癌患者術(shù)后6～8周開(kāi)始應(yīng)用，觀察近4年，患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但生活質(zhì)量提高。另外一項(xiàng)研究，24名卵巢浸潤(rùn)性漿液性囊腺癌患者，在術(shù)后平均21個(gè)月開(kāi)始HRT，治療中位時(shí)間24個(gè)月，據(jù)統(tǒng)計(jì)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)OR＝0.9（95%CI＝0.24～5.08）［12］。

本文結(jié)果表明，病例組與對(duì)照組之間患者術(shù)后的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、復(fù)發(fā)、死亡及總生存時(shí)間等無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HRT不是影響腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素，顯示卵巢上皮癌術(shù)后行HRT是安全可行的。本文是單中心回顧性試驗(yàn)研究，患者術(shù)后絕經(jīng)相關(guān)臨床癥狀的嚴(yán)重程度僅通過(guò)患者的主訴來(lái)表達(dá)，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的具體量化。HRT在卵巢癌患者中使用的安全性仍有待于多中心、前瞻性、隨機(jī)性、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

［1］Hendrix SL.Bilateral oophorectomy and premature menopause［J］.Am J Med，2005，118：131－135.

［2］Morgan RJ Jr，Alvarez RD，Armstrong DK，et al.NCCN clinical practice guidelines in oncology：epithelial ovarian cancer［J］.J Natl Compr Canc Netw，2011，9：82－113.

［3］Agarwal R， Kaye SB.Ovarian cancer：strategies for overcoming resistance to chemotherapy［J］.Nat Rev Cancer，2003，3：502－516.

［4］Ettinger B，F(xiàn)riedman GD，Bush T，et al.Reduced mortality associated with long－term postmenopausal estrogen therapy［J］.Obstet Gynecol，1996，87：6－12.

［5］Ozdemir S，Celik C，Gorkemli H，et al.Compared effects of surgical and natural menopause on climacteric symptoms，osteoporosis，and metabolic syndrome［J］.Int J Gynaecol Obstet，2009，106：57－61.

［6］Parker WH，Broder MS，Chang E，et al.Ovarian conservation at the time of hysterectomy and long－term health outcomes in the nurses’health study［J］.Obstet Gynecol，2009，113：1027－1037.

［7］Sayegh RA，Stubblefield PG.Bone metabolism and the perimenopause overview，risk factors，screening，and osteoporosis preventive measures［J］.Obstet Gynecol Clin North Am，2002，29：495－510.

［8］Stefanick ML，Anderson GL，Margolis KL，et al.Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy［J］.JAMA，2006，295：1647－1657.

［9］Danforth KN，Tworoger SS，Hecht JL，et al.A prospective study of postmenopausal hormone use and ovarian cancer risk［J］.Br J Cancer，2007，96：151－156.

［10］Bebar S，Ursic－Vrscaj M.Hormone replacement therapy after epithelial ovarian cancer treatment［J］.Eur J Gynaecol Oncol，2000，21：192－196.

［11］Guidozzi F，Daponte A.Estrogen replacement therapy for ovarian carcinoma survivors：A randomized controlled trial［J］.Cancer，1999，86：1013－1018.

［12］Ursic－Vrscaj M，Bebar S，Zakelj MP.Hormone replacement therapy after invasive ovarian serous cystadenocarcinoma treatment：the effect on survival［J］.Menopause，2001，8：70－75.