李 穎 張紓難

(中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科，北京，100029)

不明原因發(fā)熱(Fever of Unknown Origin，F(xiàn)UO)是內(nèi)科臨床常見的疑難雜癥，其概念最早是在1961年由美國醫(yī)生提出，1999年我國“全國發(fā)熱性疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)”上將FUO定義為:反復(fù)發(fā)熱超過38.5℃，病程持續(xù)3周以上(包括1周住院時(shí)間)，經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能明確診斷者。因FUO病因復(fù)雜，已知可引起FUO的病因可達(dá)200多種[1]，故西醫(yī)治療困難，多暫時(shí)采用對(duì)癥退熱治療，等明確病因后再根據(jù)病因治療。筆者在臨床上采用了益氣養(yǎng)陰清熱法治療FUO，擬對(duì)中醫(yī)診療FUO的思路進(jìn)行新的探索，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫≥38.5℃，經(jīng)門診檢查或住院1周以上診斷仍不明確的患者。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[3]發(fā)熱惡寒，神疲乏力，自汗，潮熱盜汗，五心煩熱，口干咽燥，舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)無力。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合FUO的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);2)年齡18～70歲;3)對(duì)治療有良好的依從性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠的婦女;2)對(duì)本藥處方中藥物組成有過敏史者;3)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;4)精神病患者。

1.3 一般資料 38例研究病例來源于2010年2月至2013年9月衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院病房患者。采用SAS 6.12統(tǒng)計(jì)軟件包的PROC PLAN過程語句，給定種子數(shù)，產(chǎn)生38例受試者所接受處理的隨機(jī)分配表，按隨

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組以西醫(yī)對(duì)癥治療:體溫≥38.5℃，選用非甾體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥(賴氨匹林、復(fù)方氨林巴比妥等口服或肌肉注射，必要時(shí)吲哚美辛栓納肛)治療。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服益氣養(yǎng)陰清熱中藥:西洋參10～20 g(另煎)，麥冬10～25 g，五味子10～15 g，生地黃10 ～30 g，石膏30 ～45 g，知母10～15 g，青蒿10 ～15 g，地骨皮10 ～15 g，白薇10 ～15 g，牡丹皮10～15 g。1劑/d，水煎服，早晚各1次，200 mL/次。療程15 d。若體溫恢復(fù)正常，繼續(xù)服用3 d后體溫仍正常則停藥。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 療效性指標(biāo) 1)總有效率;2)中醫(yī)證候療效比較;3)中醫(yī)證候積分:發(fā)熱，惡寒，神疲乏力，自汗，五心煩熱，口干咽燥;4)體溫穩(wěn)定時(shí)間:若患者15 d后體溫仍未恢復(fù)的患者，進(jìn)行定期隨訪，按隨訪后體溫恢復(fù)時(shí)間計(jì)算;5)治療0 d、5 d、10 d、15 d 的平均體溫及治療結(jié)束10 d后隨訪的平均體溫:每日測(cè)4次體溫，取平均值;6)治療后患者滿意度。

2.2.2 安全性指標(biāo) 治療前后各檢測(cè)1次:1)一般體檢項(xiàng)目;2)血、尿、便常規(guī)+潛血化驗(yàn);3)心、肝、腎功能檢查。治療過程中隨時(shí)記錄全身反應(yīng)。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 總療效判定標(biāo)準(zhǔn):治愈:每天最高體溫 (腋溫) ＜37℃，隨訪觀察10 d未再回升，自覺癥狀消失。顯效:每天最高體溫 (腋溫)＜37.5℃，自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)。有效:每天最高體溫 (腋溫)≥37.5℃，＜38.5，自覺癥狀稍有好轉(zhuǎn)。無效:每天最高體溫 (腋溫)仍≥38.5℃，自覺癥狀無改變?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)。中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定:臨床治愈:臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%;顯效:臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%;無效:臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。注:計(jì)算公式 (尼莫地平法)為:(治療前積分－治療后積分)/療前積分×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入Epidata3.0數(shù)據(jù)庫，由雙人雙機(jī)輸入檢查后鎖定數(shù)據(jù)庫。統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 18.0。2組組間或組內(nèi)治療前后對(duì)比分析，先對(duì)變量分布進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布時(shí)，用t檢驗(yàn)或自身t檢驗(yàn)，方差不齊者，用t’檢驗(yàn);非正態(tài)分布，用非參數(shù)檢驗(yàn)方法。若考慮到中心或其他因素的影響，用方差分析;若考慮協(xié)變量的影響，用協(xié)方差分析。對(duì)定性數(shù)據(jù)，2組組間或組內(nèi)治療前后對(duì)比分析，用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，取α=0.05。

3 結(jié)果

3.1 2組患者總療效比較 治療組20例，痊愈5例，顯效4例，有效5例，無效6例，總有效率70.0%;對(duì)照組18例，痊愈1例，顯效2例，有效2例，無效13例，總有效率27.8%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，治療組優(yōu)于對(duì)照組。

3.2 2組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組20例，痊愈6例，顯效 3例，有效 8例，無效 3例，總有效率85.0%;對(duì)照組18例，痊愈1例，顯效1例，有效2例，無效16例，總有效率20.0%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，治療組優(yōu)于對(duì)照組。

3.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療前中醫(yī)主要癥狀發(fā)熱，惡寒，神疲乏力，自汗，潮熱，盜汗，五心煩熱，口干咽燥積分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后治療組發(fā)熱，惡寒，神疲乏力，自汗，五心煩熱，口干咽燥積分較治療前明顯降低 (P＜0.01);對(duì)照組發(fā)熱，惡寒，口干積分較治療前亦有降低 (P＜0.05)。治療后治療組與對(duì)照組比較，發(fā)熱，惡寒，神疲乏力，自汗，五心煩熱，口干咽燥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

3.4 2組患者體溫穩(wěn)定時(shí)間比較 治療組治療后體溫穩(wěn)定時(shí)間與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

3.5 2 組治療0 d、5 d、10 d、15 d 及治療結(jié)束 10 d 后平均溫度 2組治療前體溫差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療10 d、15 d及治療結(jié)束后10 d治療組平均體溫較治療前降低 (P＜0.05);對(duì)照組平均體溫較治療前無明顯變化 (P＞0.05)。治療10 d、15 d及治療結(jié)束10 d后治療組平均體溫與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)主要癥狀積分比較(分，±s)

表1 2組患者治療前后中醫(yī)主要癥狀積分比較(分，±s)

注:與本組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

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表2 2組患者治療0 d、5 d、10 d、15 d及治療結(jié)束后10 d平均體溫比較(℃，±s)

表2 2組患者治療0 d、5 d、10 d、15 d及治療結(jié)束后10 d平均體溫比較(℃，±s)

注:與本組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

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3.6 2組患者治療后患者滿意度比較 治療組參與患者滿意度評(píng)價(jià)17例，其中非常滿意5例，滿意7例，比較滿意3例，沒感覺0例，不滿意2例，非常不滿意0例，總滿意率88.2%;對(duì)照組參與患者滿意度評(píng)價(jià)13例，其中非常滿意0例，滿意2例，比較滿意2例，沒感覺3例，不滿意4例，非常不滿意2例，總滿意率30.8%。2組總滿意率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，治療組患者滿意度高于對(duì)照組。

3.7 安全性觀察 治療組有2例患者轉(zhuǎn)氨酶升高;對(duì)照組中有4例轉(zhuǎn)氨酶升高，因不明原因發(fā)熱能造成肝損害，故轉(zhuǎn)氨酶升高原因考慮與疾病有關(guān)，而與用藥無直接關(guān)系。

4 討論

FUO是呼吸科常遇到的疑難雜癥，最常見的病因是感染、結(jié)締組織病、惡性腫瘤及血液病[5－7]等，而在感染性疾病最常見的是結(jié)核和感染性心內(nèi)膜炎[8]。因其涉及多系統(tǒng)，數(shù)百種疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且與地理因素，醫(yī)療差異，不同種族相關(guān)[9－10]，故臨床明確疾病的原因非常困難。國內(nèi)報(bào)道的FUO診斷率約為80% ～ 94%[11－12]，但有關(guān)爭(zhēng)論較多，需要時(shí)間很長(zhǎng)，仍沒有統(tǒng)一可靠的診斷策略。Tolan等[13－14]提出幾點(diǎn)建議，應(yīng)重視常見病的非常規(guī)臨床表現(xiàn)，診斷的線索在病史和體檢中會(huì)反復(fù)出現(xiàn)，另外，完整的病史和必要的重復(fù)至關(guān)重要，但仍有部分患者最終仍無法診斷。病因診斷的困難導(dǎo)致西醫(yī)臨床手段有限，治療效果較差。

中醫(yī)學(xué)“內(nèi)傷發(fā)熱”臨床上多表現(xiàn)為低熱，部分可為高熱，大多遷延日久，病程纏綿，與FUO臨床表現(xiàn)一致。所以，F(xiàn)UO當(dāng)歸屬為中醫(yī)學(xué)“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇。其病機(jī)多有討論，有人認(rèn)為[15]少陽濕熱，膽胃不和的，采用蒿芩清膽湯治療;也有人提出[16]少陽陽明合病，少陽樞機(jī)不利，邪熱內(nèi)結(jié)，給予小柴胡湯合小承氣湯化裁。我們認(rèn)為，F(xiàn)UO既然歸為“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇，其病機(jī)當(dāng)與“內(nèi)傷發(fā)熱”一致:臟腑功能失調(diào)，氣血陰陽虧虛，故而發(fā)熱，熱病日久，耗傷氣陰，氣陰兩虛。故而認(rèn)為氣陰兩虛是FUO的最大病機(jī)特點(diǎn)，益氣養(yǎng)陰清熱法就成了本病可行的治療方法之一。西洋參益氣生津，氣陰雙補(bǔ)，與麥冬、五味子和而為益氣養(yǎng)陰之生脈飲，甘溫益氣，酸甘養(yǎng)陰;生地黃、地骨皮養(yǎng)陰清熱;青蒿、牡丹皮能入陰分，退虛熱;白薇涼血退熱;石膏、知母甘寒除熱。尤其值得一提的是青蒿，該藥味苦微辛性寒，氣稟芳香。由于其特有的性味條件，故能內(nèi)治勞熱，外清暑濕，其味苦而不傷陽，寒而不礙濕，氣芳香而化濁，質(zhì)輕清而透邪，是治療功能性發(fā)熱的一味要藥，無論辨證如何，重在配合得宜，均可相機(jī)應(yīng)用。綜合上方益氣生津、養(yǎng)陰退熱，患者氣陰得復(fù)，而頑疾自愈。本實(shí)驗(yàn)采用了益氣養(yǎng)陰清熱的湯藥治療FUO療效肯定，為FUO的臨床治療提供了新的中醫(yī)診療思路，使尚無有效西藥可治的FUO得到有效的治療，但本實(shí)驗(yàn)樣本量小，臨床可擴(kuò)大樣本量進(jìn)行相關(guān)研究。最后，還想說明一點(diǎn)，若FUO能夠明確病因，針對(duì)病因治療屬最有效治療手段，本實(shí)驗(yàn)針對(duì)原因不明的發(fā)熱，但尋找病因仍是臨床應(yīng)該要足夠重視的。

[1]翁心華，陳澍.原因不明發(fā)熱的病因診斷與合理治療[J].中華實(shí)用醫(yī)學(xué)，2001，3(5):37－38.

[2]馬家驥.內(nèi)科學(xué)[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:412－415.

[3]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:2－20.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:380.

[5]張占紡，王賓，王紅，等.不明原因發(fā)熱187例臨床病因分析[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，21(11):1742－1743.

[6]Shi XC，Liu XQ，Zhou BT，et al.Major causes of fever of unknown origin at Peking Union Medical College Hospital in the past 26 years[J].Chin Med J(Engl)，2013，126(5):808－812.

[7]Ali－Eldin FA，Abdelhakam SM，Ali－ Eldin ZA.Clinical spectrum of fever of unknown origin among adult Egyptian patients admitted to Ain Shams University Hospitals:a hospital based study[J].J Egypt Soc Parasitol，2011，41(2):379－386.

[8]張靜波，張靜，陳佰義，等.541例不明原因發(fā)熱病因回顧性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21(8):1588.

[9]李偉平，孫健，王曉波，等.不明原因發(fā)熱90例臨床分析[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，35(6):566.

[10]Hayakawa K，Ramasamy B，Chandrasekar PH.Fever of unknown origin:an evidence－ based review[J].Am J Med Sci，2012，34(44):307－316.

[11]王西華，蔡麗婷，王西勇，等.不明原因發(fā)熱與抗菌藥物合理應(yīng)用[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23(21):5288－5290.

[12]陳廣軍.不明原因發(fā)熱臨床診療分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11(18):124.

[13]Tolan，Robert W.Jr，F(xiàn)ever of Unknown Origin:A Diagnostic Approach to This Vexing Problem[J].Clinical Pediatrics，2010，49(3):207－ 213.

[14]盛輝，苑春莉，劉波，等.不明原因發(fā)熱患者的診斷與病因分析[J].疑難病雜志，2007，6(3):164－166.

[15]張岑.蒿芩清膽湯治療不明原因發(fā)熱驗(yàn)案一則[J].四川中醫(yī)，2012，30(11):121.

[16]趙穎.魏品康審因論治不明原因發(fā)熱案例淺析[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2013，20(9):90.