薛元領(lǐng)

(廣西梧州市工人醫(yī)院放射科，梧州市 543001)

常規(guī)經(jīng)皮肝動脈灌注化療栓塞術(shù)(TACE)已成為治療原發(fā)性肝癌的首選的治療方法之一，但肝功能損害不可避免地限制了治療的有序進行。腫瘤血管側(cè)支循環(huán)的形成，增加了TACE再次治療的難度[1]。另一方面，持續(xù)加重的肝功能損害導(dǎo)致患者死于肝功能惡化及其各種并發(fā)癥而不是死于肝癌本身，肝功能的損害除了化療藥，主要來自碘化油的肝毒性，由于碘化油的易流動性，需要多次栓塞才能達到療效[2]。本研究通過應(yīng)用海藻酸鈉微球或無水乙醇栓塞，增加碘化油化療藥物乳劑與腫瘤接觸時間，在增加療效的同時減少化療藥及碘化油的用量，消除大量化療藥及碘化油應(yīng)用于肝癌治療的危險性;另一方面，通過應(yīng)用微球或無水乙醇栓塞，加強腫瘤供血血管的栓塞效果，減少并阻斷腫瘤的血供，防止側(cè)枝循環(huán)的出現(xiàn)，加強介入治療的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年2月至2012年2月我院收治的原發(fā)性肝癌患者85例，其中男47例，女38例;年齡39～78歲，平均年齡(56.34±19.39)歲;病程1月～3年。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組1(n=28)、觀察組2(n=27)和對照組(n=30)。納入標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和病理診斷確診為肝癌;②巴塞羅那分期(BCLC)為 B～C期;③肝功能儲備功能分級(Child-pugh)為 A～B級;④體力狀況評分(ECOG):0～2分;⑤谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)＜70 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)＜100 U/L，腎功能正常;⑥根據(jù)改良的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST):至少存在1個可測量的病灶，病灶直徑≤15 cm;⑦無TACE禁忌證;⑧預(yù)計生存期大于3個月。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重心肺功能不全或惡病質(zhì)者;②彌漫性肝癌或遠處轉(zhuǎn)移者;③DSA顯示動靜脈瘺并且未能栓塞瘺口者;④有門靜脈主干及下腔靜脈癌栓塞者;⑤不能配合治療及觀察者。三組患者在性別、年齡、BCLC分期、Child-pugh分級、ECOG評分等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選者均簽訂知情同意書。

1.2 方法 對照組采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)皮股動脈穿刺插管，肝總動脈造影確定腫瘤部位、大小、血供等情況后，將導(dǎo)管選擇性插至肝左或肝右動脈，將化療藥(吡柔比星+絲裂霉素+卡鉑)與適量碘化油充分混合的乳化液緩慢注入腫瘤供血動脈，化療藥物和碘化油的用量根據(jù)病灶體積、血供情況、患者體表面積和肝功能等情況而定;注入以上乳化液后造影，了解腫瘤血管血流快慢及栓塞效果:腫瘤血管血流緩慢，栓塞效果良好者，即結(jié)束手術(shù);腫瘤血管血流變慢，栓塞效果欠佳者，適量增加碘化油乳劑并加用明膠海綿顆粒進一步栓塞。觀察組1在碘化油栓塞的基礎(chǔ)上根據(jù)腫瘤供血血管的直徑加用海藻酸鈉微球作進一步栓塞(碘化油+微球栓塞)，觀察組2在節(jié)段性插管碘化油栓塞的基礎(chǔ)上加用無水乙醇作進一步栓塞(碘化油 +無水乙醇栓塞)。三組均5～8周行1次介入治療，共進行2次治療。

1.3 療效評價 所有患者每隔5～8周隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括病史、體格檢查、Child-pugh分級、ECOG評分及腹部增強CT檢查，隨訪時間截止到2013年10月。根據(jù)mRECIST評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩(wěn)定(SD)、病變進展(PD)，主要觀察三組的有效率(RR=CR+PR)、疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)、疾病進展時間(TTP)和治療的安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 14.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ檢驗，中位疾病進展時間(mTTP)組間比較采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1 三組療效比較

2.1 三組療效比較 介入治療2次后，觀察組1的RR為39.2%，DCR 為89.3%;觀察組2的 RR 為 37.0%，DCR為 85.2%;對照組的 RR 為 26.6%，DCR 為70.0%;觀察組 1的 mTTP為 7.3個月，觀察組 2為7.1個月，對照組為5.5個月;兩觀察組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，兩觀察組明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 不良反應(yīng)情況比較 三組在腹痛、消化道反應(yīng)、乏力、肝功能損害及肝衰竭等不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。所有不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后明顯好轉(zhuǎn)，三組均未發(fā)生異位栓塞、肝破裂出血及肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。

表2 兩組不良反應(yīng)情況比較 [n(%)]

2.3 隨訪結(jié)果 隨訪8～25個月，到隨訪結(jié)束時，觀察組1存活12例，觀察組2存活11例，對照組存活7例;死亡55例，死因為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

3 討論

原發(fā)性肝癌(primary carcinoma of liver)是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，國內(nèi)患者在確診時大多數(shù)就已經(jīng)處于疾病的中晚期，失去了手術(shù)治療的機會，如果任其自然發(fā)展，患者的生存期只有3～6個月。目前，經(jīng)皮肝動脈插管灌注化療栓塞術(shù)(TACE)成為不可切除的中晚期原發(fā)性肝癌的主要治療手段，但臨床發(fā)現(xiàn)其治療的近期療效顯著，但遠期療效卻并不理想。王斌等[3]認(rèn)為常規(guī)的TACE治療僅使部分腫瘤組織壞死，原因可能與腫瘤的供血動脈栓塞不徹底和術(shù)后有側(cè)支循環(huán)形成有關(guān)。TACE治療過程中栓塞是非常重要的一個環(huán)節(jié)，臨床大多采用碘化油作為栓塞劑，碘化油是一種液體栓塞劑，可以直接栓塞到動脈末端和微小血管，并且可以作為化療藥的載體，延長化療藥在腫瘤內(nèi)的作用時間，但是臨床研究發(fā)現(xiàn)碘化油會隨著血流的沖擊而消失，使栓塞的血管再通，腫瘤血供恢復(fù)，最終導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[4]。因此，臨床上常用其他栓塞劑進行輔助栓塞。

本研究采用海藻酸鈉微球和無水乙醇進行輔助栓塞。海藻酸鈉微球是一種固體的血管栓塞劑，TACE治療多選用直徑約為100～450 μm的劑型，其可以直接栓塞到肝動脈的末梢，在體內(nèi)的降解時間約為3～6個月，有助于增強栓塞效果[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，海藻酸鈉微球可以阻斷血流對碘化油和化療藥物混合乳劑的沖擊，使其在腫瘤內(nèi)停留的時間更長，從而提高療效，減少TACE的治療次數(shù)，減輕肝功能損害[6]。海藻酸鈉微球可以彌補碘化油的缺點，其栓塞時間較長，栓塞期間腫瘤細胞發(fā)生缺血、缺氧，并且不受血流沖刷的影響，因此可以提高腫瘤細胞的壞死程度。另外，對于低血供的腫瘤，碘化油很難進入腫瘤供血血管，因此不能達到良好的栓塞效果，然而顆粒細小均勻的海藻酸鈉微球，可以輕松進入低血供腫瘤的末梢血管，且不容易形成側(cè)支循環(huán)，從而可以提高低血供腫瘤的臨床治療效果。孫偉等[7]報道采用碘化油聯(lián)合海藻酸鈉微球栓塞治療原發(fā)性肝癌，明顯提高了患者的遠期療效。無水乙醇既是一種栓塞劑同時也是腫瘤組織的破壞劑，其能夠破壞血管內(nèi)皮，使血管內(nèi)皮細胞壞死、脫落，血栓形成阻塞腫瘤供血血管，使腫瘤發(fā)生血供障礙，使腫瘤組織壞死;同時，無水乙醇也可以使腫瘤組織脫水，蛋白變性、凝固，發(fā)生纖維化，達到破壞腫瘤組織的目的[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)碘化油和無水乙醇混合劑具有以下優(yōu)點[9]:①可以同時栓塞來自于肝動脈和門靜脈的腫瘤供血血管;②可以完全殺死腫瘤組織及其周邊的正常肝組織，且無側(cè)支循環(huán)形成;③無水乙醇可以延長碘化油在肝臟內(nèi)的清除時間，從而提高碘化油和化療藥物混合乳劑的沉積量。朱興龍等[10]報道采用經(jīng)肝動脈碘化油－無水乙醇混合劑栓塞治療原發(fā)性肝癌，5年生存率達到了16.4%，明顯高于常規(guī)TACE的9.6%。

RECIST標(biāo)準(zhǔn)與mRECIST標(biāo)準(zhǔn)相比，低估了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤TACE后治療效果。本研究的終點為有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、疾病進展時間(TTP)和治療的安全性，研究采用改良的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)，其在測量腫瘤大小時避開了腫瘤的壞死液化區(qū)域及碘油沉積區(qū)而只測量動脈期存活的腫瘤，因此對療效的評價較RECIST標(biāo)準(zhǔn)更加精確。本研究結(jié)果顯示，采用海藻酸鈉微球和無水乙醇進行輔助栓塞患者的RR、DCR和mTTP明顯優(yōu)于單純碘化油或碘化油+明膠海綿栓塞的患者，與孫偉、朱興龍等學(xué)者的研究成果基本一致。在治療安全性方面，觀察組1的腹痛發(fā)生率要稍高于其他兩組，但是并無統(tǒng)計學(xué)意義，分析原因與海藻酸鈉微球血管栓塞比較徹底，腫瘤細胞壞死嚴(yán)重及腫瘤部位有關(guān)，無統(tǒng)計學(xué)意義可能與入選樣本數(shù)較小有關(guān);觀察組1中有1例患者出現(xiàn)肝衰竭，分析原因為腫瘤體積較大，注入海藻酸鈉微球前使用了較多碘油乳化劑，加重了肝功能的損害;在其他不良反應(yīng)發(fā)生率方面三組并無明顯差別。

綜上所述，TACE在碘化油的基礎(chǔ)上采用海藻酸鈉微球或無水乙醇進行輔助栓塞，可以提高臨床療效，并且沒有增加不良反應(yīng)事件發(fā)生，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

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