李孟達(dá) 何婷 孫曉偉 殷曉貝 李根林

原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性(primary retinitis pigmentosa，PRP)為遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)障礙疾病，是退行性眼底病中最常見的不可逆性致盲性疾病。研究表明［1-3］，視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)與多不飽和脂肪酸含量異常和不同脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。已有研究證實(shí)，載脂蛋白和脂蛋白在維持視網(wǎng)膜正常功能中發(fā)揮重要作用［4-7］，但其與PRP的關(guān)系報道較少。高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)是高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)的組成部分，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)的組成部分，由于技術(shù)限制，目前多檢測HDL-C和LDL-C來反映 HDL和LDL的水平。本研究回顧性分析了165例PRP患者血清載脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I，APO A-I)、載脂蛋白 B(apo-lipoprotein B，APO B)、HDL-C、LDL-C 的含量，并對不同血脂蛋白的變化情況進(jìn)行了分析，為探討血脂與PRP關(guān)系提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2011年11月至2012年9月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼科就診的165例PRP患者為研究對象，其中男111例，年齡(32.13±14.38)歲;女 54 例，年齡(42.20±12.18)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)雙眼受累;(2)有夜盲史;(3)典型眼底骨細(xì)胞樣或不規(guī)則的色素沉著、視網(wǎng)膜血管縮窄及視盤顏色蠟黃和變淡，晶狀體后囊膜下混濁;(4)視野縮窄或環(huán)形暗點(diǎn)等特征性改變和(或)暗適應(yīng)曲線閾值升高或桿體相缺乏;(5)全視野視網(wǎng)膜電圖異?；驘o波。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性;(2)單側(cè)性RP;(3)象限性RP;(4)中心性或旁中心性 RP;(5)白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜變性;(6)以綜合征形式出現(xiàn)的RP;(7)繼發(fā)性RP及各種陳舊性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變。

1.4 研究方法 所有入選對象均于第2天清晨空腹8～12 h后，以坐位經(jīng)肘靜脈采血3 mL，分離血漿后保存待測。使用美國貝克曼庫爾特生化分析儀，以免疫投射比濁法測定 APO A-I、APO B，以化學(xué)修飾法測定HDL-C、LDL-C。所有測定均由檢驗(yàn)科固定專業(yè)人員檢測。所有入選患者均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

研究發(fā)現(xiàn)，165例PRP患者中，2種脂蛋白膽固醇和2種載脂蛋白的變化情況有所不同。

2.1 PRP患者血清載脂蛋白和脂蛋白膽固醇含量參照《中國成人血脂異常防治指南》(2007)中的成年人的正常值標(biāo)準(zhǔn)，以醫(yī)院檢驗(yàn)科同期提供的標(biāo)準(zhǔn)值范圍為依據(jù)，檢測發(fā)現(xiàn):165例PRP患者血清APO A-I含量為(1.23±0.26)g·L－1(正常值為1.20～1.76 g·L－1)，血清 APO B 含量為(1.02±0.57)g·L－1(正常值為 0.45～ 1.30 g·L－1)，血清HDL-C 含量為(1.23±0.28)mmol·L－1(正常值為1.04～1.60 mmol·L－1)，血清 LDL-C 含量為(2.69±0.78)mmol·L－1(正常值為2.50～3.37 mmol·L－1)。165例PRP患者中，96例(58.18%)患者血清APO A-I含量異常，20例(12.12%)患者血清 APO B含量異常，46例(27.88%)患者血清 HDL-C含量異常，93例(56.36%)患者血清LDL-C含量異常。

2.2 PRP患者血脂含量的異常變化情況 APO A-I血清含量異常的96例PRP患者中，89例(53.94%)患者APO A-I含量低于正常值下限，7例(4.24%)患者APO A-I含量高于正常值上限;在APO B血清含量異常的20例PRP患者中，其APO B含量均高于正常值上限;在HDL-C血清含量異常的46例PRP患者中，31例(18.79%)患者HDL-C含量低于正常值下限，15例(9.09%)患者 HDL-C含量高于正常值上限;在LDL-C血清含量異常的93例 PRP患者中，65例(39.39%)患者 LDL-C含量低于正常值下限，28例(16.97%)患者LDL-C含量高于正常值上限(圖1)。

2.3 PRP患者血清載脂蛋白與脂蛋白、膽固醇含量變化差異情況 分析可見，除了部分患者體內(nèi)出現(xiàn)高脂蛋白系統(tǒng)和低脂蛋白系統(tǒng)含量同時升高或同時降低現(xiàn)象外，更多表現(xiàn)為脂蛋白、膽固醇和載脂蛋白含量變化的分離。對165例PRP患者進(jìn)行分析，在高脂蛋白系統(tǒng)APO A-I/HDL-C組中，除兩者均正常55 例(33.33%)、兩者均升高 5 例(3.03%)、兩者均下降26例(15.76%)、APO A-I下降而HDL-C上升1例(0.60%)、APO A-I上升而 HDL-C 正常 2例(1.2%)、APO A-I正常而HDL-C上升9例(5.45%)、APO A-I正常而HDL-C下降5例(3.03%)之外，主要表現(xiàn)為APO A-I下降而HDL-C正常62例(37.58%);在低脂蛋白系統(tǒng)APO B/LDL-C組中，除兩者均正常65 例(39.34%)、均上升6 例(3.64%)、APO B 上升而LDL-C正常7例(4.24%)、APO B上升而LDL-C正常7例(4.24%)、APO B正常而 LDL-C上升 22例(13.33%)之外，主要表現(xiàn)為APO B正常而LDL-C下降58例(35.15%)。

Figure 1 Scatter plot of serum lipoprotein distribution in PRP patients.The two red lines represented the maximum level and minimum level respectively.A:APO A-I;B:APO B;C:HDL-C;D:LDL-C PRP患者血清脂蛋白膽固醇、載脂蛋白含量分布散點(diǎn)圖。兩條紅線分別代表正常值范圍的上限和下限。A:APO A-I;B:APO B;C:HDL-C;D:LDL-C

3 討論

3.1 血清載脂蛋白與 RP形成的可能關(guān)系 APO A-I是HDL的重要組成部分，占HDL總蛋白質(zhì)量的65%～70%，主要在肝臟合成，通過血液轉(zhuǎn)運(yùn)到包括眼在內(nèi)的各個組織。研究發(fā)現(xiàn)［6］:APO A-I可維持HDL結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，參與將膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行代謝的過程;此外，APO A-I還具有抗炎、抑制活性氧生成、抑制氧化低密度脂蛋白和過氧化氫介導(dǎo)的氧化損傷過程、提高細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力等作用［8］。Li等［9］發(fā)現(xiàn)人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞內(nèi)有APO A-I mRNA表達(dá)，提示視網(wǎng)膜有自身合成APO A-I的能力。

APO B是LDL的重要組成部分，占LDL總蛋白含量的95%以上，主要在肝臟合成。APO B的主要作用是識別 LDL受體，配合 LDL進(jìn)行物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)［7］，利于組織細(xì)胞攝取血脂類物質(zhì)。Li等［10］研究表明，RPE可自身合成APO B，并參與組裝LDL。

關(guān)于載脂蛋白與 RP的關(guān)系，目前文獻(xiàn)報道少見。有研究發(fā)現(xiàn)了 APO B［11］和 APO E［12］基因突變可能與RP發(fā)病有關(guān)，但關(guān)于載脂蛋白血清含量變化與RP，特別是與PRP發(fā)病關(guān)系的報道較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，在 PRP患者體內(nèi)，58.18%患者的血清APO A-I含量異常，且53.94%患者血清 APO A-I含量低于正常下限值;12.12%患者的血清APO B含量異常，且均高于正常上限值。Deguchi等［13］和Romero-Aroca等［14］認(rèn)為血清 APO B/APO A-I比值升高是引起糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素。Buch等［15］認(rèn)為低含量的血清 APO B(＜100 mg·L－1)可能與年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)早期發(fā)病有關(guān)，而高含量的血清APO A-I(＞150 mg·L－1)可能與 AMD晚期形成有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)部分PRP患者(≥12.12%)APO B/APO A-I比值明顯升高，其與 PRP形成的內(nèi)在關(guān)系值得關(guān)注。但部分PRP患者的APO B血清含量高于上限和半數(shù)以上PRP患者的APO A-I血清含量低于正?，F(xiàn)象，與已見報道明顯不同，此是否提示RP與AMD或糖尿病視網(wǎng)膜病變具有不同的發(fā)病機(jī)理和過程，值得進(jìn)一步研究。

3.2 RP形成過程中血清脂蛋白變化特點(diǎn) HDL主要在肝臟合成，其作用是將外周組織中的膽固醇逆向運(yùn)送至肝臟進(jìn)行代謝，防止動脈粥樣硬化的形成。LDL由在肝臟內(nèi)合成的極低密度脂蛋白進(jìn)入體循環(huán)后轉(zhuǎn)化而來。LDL組成中，20%為蛋白質(zhì)組分，80%為脂質(zhì)組分［16］，其主要作用是轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性膽固醇至肝外組織。

研究發(fā)現(xiàn)，LDL是向視網(wǎng)膜運(yùn)輸脂質(zhì)和其他脂溶性物質(zhì)的重要載體［4，17-18］。血清中的 LDL可以直接穿過Bruch膜，與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞受體結(jié)合后為視網(wǎng)膜供應(yīng)脂質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)［4］。雖然 HDL不能直接進(jìn)入視網(wǎng)膜，但其是運(yùn)送葉黃素和玉米黃素的主要載體［5］，通過HDL方式運(yùn)載的葉黃素和玉米黃素可通過特定途徑進(jìn)入視網(wǎng)膜，形成包括黃斑色素在內(nèi)的視網(wǎng)膜色素。目前研究發(fā)現(xiàn)［9-10］，視網(wǎng)膜自身可合成HDL和LDL，但其具體機(jī)制尚不清楚。

研究發(fā)現(xiàn)，血清LDL含量升高可能與AMD形成有關(guān)［19-20］，提示血清脂蛋白含量異常與一些視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生可能有關(guān)。但迄今為止，尚未見血清脂蛋白結(jié)構(gòu)或含量變化與RP發(fā)病關(guān)系的報道。

本研究發(fā)現(xiàn)，165例 PRP患者中，56.36%患者血清LDL-C含量異常，且39.39%患者血清 LDL-C下降，間接提示部分PRP患者體內(nèi)脂質(zhì)和脂溶性物質(zhì)的運(yùn)輸調(diào)節(jié)可能發(fā)生變化。27.88%患者血清HDL-C含量異常，且18.79%患者的 HDL-C含量低于正常值下限，9.09%患者的HDL-C含量高于正常值上限，提示除了參與色素運(yùn)輸之外，HDL可能具有其他與視網(wǎng)膜組織代謝相關(guān)的作用，但關(guān)于LDL和HDL與PRP發(fā)病的內(nèi)在關(guān)系尚有待臨床大樣本觀察和實(shí)驗(yàn)研究加以證實(shí)。

3.3 PRP患者血清脂蛋白膽固醇和載脂蛋白含量差異變化的意義 目前，有關(guān)脂蛋白膽固醇和載脂蛋白系統(tǒng)分離與疾病發(fā)病的病理機(jī)制的報道較少。根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南》定義:正常情況下，載脂蛋白可以反映脂蛋白的含量，并與脂蛋白膽固醇含量呈明顯正相關(guān)，但在病理情況下，脂蛋白的亞組分及成分會發(fā)生變化，出現(xiàn)載脂蛋白和脂蛋白膽固醇變化的分離情況［21］。本研究對載脂蛋白和脂蛋白膽固醇的變化差異情況分析發(fā)現(xiàn)，在高脂系統(tǒng)中，37.58%的PRP患者出現(xiàn)了APO A-I含量下降而HDL-C含量正常的現(xiàn)象;而在低脂系統(tǒng)中，35.15%的PRP患者出現(xiàn)了APO B正常而LDL-C下降的現(xiàn)象。盡管本研究納入的165例資料尚不能得出明確的結(jié)論，但脂蛋白膽固醇和載脂蛋白含量變化分離現(xiàn)象對PRP發(fā)病的可能影響值得進(jìn)一步研究。

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