羅耀欽，曾志磊，張玉鎮(zhèn)，李金鳳，尹紅蕾，王運良

對大部分缺血性卒中或短暫性腦缺血（TIA）患者來說，其卒中的病因?qū)W仍然未明。遺傳性或獲得性高凝狀態(tài)的凝血障礙患者僅占腦缺血患者的很小一部分，雖然研究發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)多態(tài)性如凝血因子Ⅴ（FVL）和凝血酶原G20210A基因突變與腦缺血有關(guān)［1］，但對凝血障礙患者動脈缺血后的最佳二級預(yù)防措施仍缺乏必要的了解。與靜脈血栓栓塞相比，動脈血栓復(fù)發(fā)的比例較高。有研究證實，具有血栓形成傾向的患者，在急性靜脈血栓栓塞后6～12個月內(nèi)口服抗凝藥物是治療的選擇，對復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞或具有兩種或兩種以上血栓形成傾向，以及伴有抗磷脂抗體的患者推薦長期抗凝治療，但對伴有凝血障礙的卒中患者不推薦抗血小板和抗凝治療［2］，也沒有將凝血障礙的篩查作為卒中的常規(guī)檢查項目，因此對成年缺血性卒中患者凝血障礙的發(fā)病率和預(yù)后結(jié)果存在較大爭議。筆者的研究目的是以無明顯原因的缺血性卒中或TIA患者為研究樣本，篩查有無凝血障礙或其他特定的發(fā)病原因，探討二級預(yù)防方案的選擇，并對腦缺血事件進行前瞻性評估。

1 資料和方法

1．1 一般資料 2006年01月—2010年12月，選擇入住解放軍148醫(yī)院、鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為急性缺血性卒中或TIA，年齡＞18歲的成年患者。入院時經(jīng)實驗室檢查、血液分析、常規(guī)血生化檢查及凝血檢查沒有發(fā)現(xiàn)明顯卒中病因?qū)W的隱源性腦缺血患者，排除出血性腦梗死、急性感染及入院后迅速惡化病死患者。入選306例患者，詳細記錄患者的人口學(xué)資料，心血管危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史，存在的共病如TIA或卒中病史、房顫，口服抗凝藥物或激素替代治療等。入院時對每一患者應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估卒中嚴重性，收集出院時二級預(yù)防治療的臨床資料。缺血性卒中定義是動脈供血區(qū)突發(fā)局部神經(jīng)功能缺失≥24 h，TIA定義是動脈供血區(qū)突發(fā)局部神經(jīng)功能缺失＜24 h，CT或MRI排除顱內(nèi)出血。神經(jīng)血管成像包括顱內(nèi)外動脈TCD檢查、彩色超聲多普勒、CT血管成像或血管造影檢查。所有患者完成心電圖、超聲心動、經(jīng)食管超聲心動注射激活生理鹽水評估心臟右向左分流。

1．2 方法 清晨抽取患者的肘靜脈血檢查患者的凝血功能，基因突變檢查包括血漿凝血因子如G1691AFVL、抗活化蛋白C、G20210A凝血酶原突變，抗栓性血漿蛋白如蛋白S（PS）、抗凝血酶Ⅲ突變（ATⅢ），自身抗體誘導(dǎo)的凝血障礙如抗心磷脂IgG抗體和狼瘡性抗凝物。隱源性卒中患者如上述檢查一項或以上結(jié)果異常者歸為凝血障礙組，檢查完全正常者歸為對照組。其中12例患者發(fā)現(xiàn)伴有左心房或左心室血栓形成，屬于心源性卒中而排除在外，8例患者腦成像有血管炎表現(xiàn)也排除在外，共286例患者入組，所有患者或家屬簽署知情同意參與隨訪。該研究得到當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會批準。

1．3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS12．0統(tǒng)計程序軟件包完成數(shù)據(jù)分析?；颊叩幕咎卣饕园俜直葹榉诸愖兞浚瑢B續(xù)變量以標準差或中位數(shù)表示。分類變量應(yīng)用χ2檢驗，對NIHSS和Rankin分級應(yīng)用Kruskal－Wallis檢驗。單變量分析用于復(fù)發(fā)性腦缺血事件的預(yù)測，Cox比例風(fēng)險模型預(yù)測卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

286例診斷為隱源性缺血性卒中或TIA患者進行特殊的凝血功能檢查，其中225例（78．7%）患者無凝血功能異常，獲得知情同意后作為對照組。61例（21．3%）患者至少1項凝血功能檢查異常作為凝血障礙組，其中基因突變27例（44．3%），凝血蛋白缺乏 17 例（27．9%），自身抗體陽性 11 例（18%），基因突變伴凝血蛋白缺乏4例（6．5%），凝血蛋白缺乏伴自身抗體陽性2例（3．3%）。在27例基因突變患者中，F(xiàn)VL突變15例，抗活化蛋白C現(xiàn)象7例，凝血酶原G20210A基因突變3例，1例患者同時有FVL突變和抗活化蛋白C現(xiàn)象。17例凝血蛋白缺乏患者中蛋白C缺乏6例，蛋白S缺乏4例，7例為ATⅢ缺乏。11例自身抗體陽性患者7例存在抗心磷脂IgG抗體和4例有狼瘡抗凝物。

兩組間年齡無顯著性差異。與對照組相比，凝血障礙組女性患者所占的比例較高，患有高血壓、糖尿病和高脂血癥比例高，女性口服避孕藥比例也高。從發(fā)病情況看，凝血障礙組有卒中或TIA者高于對照組。兩組間入院時Rankin分級也有明顯不同，出院時接受抗凝作為二級預(yù)防的患者與對照組相比，凝血障礙基因突變的患者明顯增多，伴有凝血蛋白缺乏或存在自身抗體，見表1。兩組患者平均隨訪時間（3．0±1．2）年，凝血障礙組 11 例（18．0%）發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血性腦血管事件，其中3例發(fā)生缺血性卒中，8例發(fā)生TIA，但沒有發(fā)生出血性卒中。對照組19例（8．4%）患者發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血性腦血管事件，見表2。其中12例缺血性卒中，7例TIA。3例發(fā)生腦出血。對凝血障礙組與對照組復(fù)發(fā)性缺血性腦血管事件的比例進行Log－rank檢驗，沒有顯示出統(tǒng)計學(xué)意義的差異。對3年后復(fù)發(fā)性缺血性卒中或TIA進行Kaplan－Meier評估，發(fā)現(xiàn)凝血障礙組為12．5%（95%CI，5．7%～21．1%）， 而對照組為 8．2%（95%CI，5．2%～12．8%）。兩組間調(diào)整潛在危險因素后，應(yīng)用Cox回歸分析復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險，沒有發(fā)現(xiàn)明顯不同，僅提示以前的腦缺血事件為兩組患者復(fù)發(fā)性腦缺血事件的獨立危險因素，凝血障礙亞型與抗栓治療對復(fù)發(fā)性腦血管缺血事件無明顯的預(yù)測作用，見表3。

表1 兩組隱源性缺血性患者的基本臨床資料

表2 兩組隱源性缺血性患者的復(fù)發(fā)性腦缺血事件

表3 Cox回歸分析預(yù)測卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險

3 討 論

缺血性卒中是臨床上最常見的卒中類型，有關(guān)其病因、發(fā)病機制、臨床治療和預(yù)后國內(nèi)外已進行大量研究，但對伴有凝血障礙的隱源性缺血性卒中患者二級預(yù)防過程中卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險研究較少，國內(nèi)還沒見有詳細的文獻報道。本研究主要是觀察伴有凝血障礙與無凝血障礙的缺血性卒中患者之間卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，對不明原因的缺血性卒中或TIA患者來說，伴有凝血障礙者沒有增加復(fù)發(fā)性缺血性腦血管事件的風(fēng)險，患者先前發(fā)生的缺血性卒中或TIA病史為復(fù)發(fā)性缺血性腦血管事件的獨立危險因素。

在286例隱源性腦缺血患者中，21．3%的患者表現(xiàn)有遺傳性或獲得性血栓形成傾向的凝血障礙，低于國外的某些研究報道［3］。與無凝血障礙的缺血性卒中患者相比，凝血障礙組發(fā)病年齡相對較低。在凝血障礙亞型中，以基因突變最常見，其次為凝血蛋白缺乏和自身抗體陽性。與國外最近報道的55歲以下首次發(fā)生隱源性缺血性卒中以FVL因子或凝血酶原基因突變伴有卵圓孔未閉多見的研究相反［4］，本研究發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉不是腦缺血復(fù)發(fā)的獨立危險因素。最近一項對49歲以下首次發(fā)生缺血性卒中的患者對照研究發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥增加遺傳多態(tài)性患者卒中的風(fēng)險［5］，但筆者發(fā)現(xiàn)妊娠、口服避孕藥或絕經(jīng)后激素替代治療僅見于凝血蛋白缺乏患者，但很少見于基因突變患者，也可能是本研究的凝血蛋白缺乏患者受激素改變的影響，沒能完全排除妊娠、口服避孕藥或激素替代治療女性的假陽性結(jié)果的緣故。筆者發(fā)現(xiàn)口服抗凝藥物作為二級預(yù)防的患者基因突變明顯增多，但抗栓治療類型對以前的卒中或TIA復(fù)發(fā)無明顯影響，抗血小板和抗凝治療的缺血性腦血管事件復(fù)發(fā)的危險僅見于伴有抗磷脂抗體綜合征的卒中患者。國外一項前瞻性隨機雙盲對照試驗比較了華法林和阿司匹林對卒中的預(yù)防效果，在2年的隨訪期間，除抗磷脂抗體本身外，阿司匹林治療組不增加血栓形成風(fēng)險，但華法林治療組也沒有降低血栓形成的風(fēng)險［6］。

據(jù)筆者所知，目前還沒有對凝血障礙的成人缺血性卒中基因突變或凝血蛋白缺乏的前瞻性研究，以前的研究發(fā)現(xiàn)，伴有雜合性FVL因子陽性的缺血性卒中患者，與FVL因子陰性患者相比，5年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率無明顯不同［7］。筆者還發(fā)現(xiàn)FVL因子陽性的缺血性卒中患者接受華法林治療多于陰性患者，但在阿司匹林或華法林作為二級預(yù)防期間，無論FVL因子陽性或陰性的缺血性卒中患者之間的卒中復(fù)發(fā)無明顯不同。一項前瞻性研究觀察324例缺血性卒中兒童，證實遺傳性凝血障礙，包括FVL因子、凝血酶原、蛋白C、蛋白S和ATⅢ缺乏對卒中復(fù)發(fā)的影響，認為蛋白C缺乏和脂蛋白a升高是兒童缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素［8］。最近開始的缺血性卒中風(fēng)險與多態(tài)性研究（POLARIS）對缺血性卒中或TIA患者的復(fù)發(fā)性血管事件進行評估，內(nèi)容包括FVL因子、凝血酶原、5，10亞甲基四氫葉酸還原酶突變等，盡管還沒有結(jié)論性證據(jù)，但建議對伴有凝血障礙的成年缺血性卒中患者推薦長期抗凝治療作為卒中的二級預(yù)防治療。

筆者的研究受到某些限制，一是病例選擇的偏見，沒能包括所有的隱源性缺血性卒中或TIA患者。二是沒有在腦缺血發(fā)作后3個月再次復(fù)查凝血功能，因為腦缺血的急性期可能導(dǎo)致凝血障礙的假陽性結(jié)果。三是沒有對靜脈血栓形成或女性流產(chǎn)的家族史進行評估，因這些因素可能與凝血障礙的發(fā)病率增加有關(guān)。但本研究沒有發(fā)現(xiàn)缺血性卒中與獲得性或遺傳性凝血障礙患者增加腦缺血復(fù)發(fā)的風(fēng)險，也沒有證實口服抗凝或抗血小板治療降低凝血障礙患者缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，這或許是由于筆者所觀察的樣本量較小，需要前瞻性隨機對照的大樣本研究，以證實伴有凝血障礙的缺血性卒中患者能否在長期抗凝治療中獲得益處。

［1］ Ho WK，Hankey GJ，Quinlan DJ，et al．Risk of recurrent venous thromboembolish in patients with common thrombophilia：a systematic review［J］．Arch Intern Med，2006，166（7）：729-736．

［2］ Lasek BA，Puz P，Kazibutowska Z．Patent foramen ovale and cryptogenic stroke，a statistical or cause－and－effect relationship：A neurological point of view［J］．Postepy Kardiol Interwency J，2013，9（3）：272-274．

［3］ Rojo－Martinez E，Sandín－Fuentes M，Calleja－Sanz AI，et al．High performance of an implantable Holter monitor in the detection of concealed paroxysmal atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke and a suspected embolic mechanism ［J］．Rev Neurol，2013，57（6）：251-257．

［4］ Pristipino C，Anzola GP，Ballerini L，et al．Management of patients with patent foramen ovale and cryptogenic stroke： a collaborative，multidisciplinary，position paper：executive summary［J］．Catheter Cardiovasc Interv，2013，82（1）：122-129．

［5］ Zenone T，Chan V．Young woman with recurrent ischemic strokes diagnosed as Fabry disease：lessons learned from a case report［J］．Clin Neurol Neurosurg，2011，113（7）：586-588．

［6］ Dion F，Saudeau D，Bonnaud I，et al．Unexpected low prevalence of atrial fibrillation in cryptogenic ischemic stroke： a prospective study［J］．J Interv Card Electrophysiol，2010，28（2）：101-107．

［7］ Markaki I，F(xiàn)ranzén I，Talani C，et al．Long－term survival ischemic fcerebro vascular disease in the acute inflammatory stroke study，a hospital－based cohort described by TOAST and ASCO［J］．Cerebrovasc Dis，2013，35（3）：213-219．

［8］ Darteyre S，Chabrier S，Presles E，et al．Lack of progressive arteriopathy and stroke recurrence among children with cryptogenic stroke［J］．Neurology，2012，79（24）：2342-2348．