劉 毅

(四川省南充市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，四川南充，637000)

非小細(xì)胞型肺癌占整個(gè)肺癌罹患人群的80%左右［1］。研究顯示以往的放化療手段對(duì)本型肺癌效果不甚理想，而且臨床早期癥狀不顯著，診斷較難，確診時(shí)患者多為中晚期，容易出現(xiàn)病灶的轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移是肺癌較為常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移病灶之一［2］。有研究［3］顯示，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺癌患者20%～40%出現(xiàn)在腦部。不少研究［4］指出發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后很差，自然中位生存期僅1～2個(gè)月。雖然一些新型的化療藥物能在一定程度上延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞型肺癌患者的生存時(shí)間［5］，但多數(shù)的藥物并不能通過(guò)血腦屏障，因此單純的化療措施并不能顯著改善腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效。隨著腫瘤治療策略和重心的不斷改變，立體定向放射治療效果越來(lái)越引起學(xué)者和研究者的關(guān)注，尤其是伽瑪?shù)斗派渲委熓侄尉哂形?chuàng)、高度的適型性，還能免除放射損傷的擴(kuò)大化。全腦放療聯(lián)合伽瑪?shù)赌芷鸬较噍o相成的作用，不僅提高患者的總生存率，還能有較好的局部控制率。替莫唑胺屬于新型DNA烷化劑，口服利用率高，而且腦脊液濃度也不低。該藥物聯(lián)合放療能突破局部血腦屏障的作用，從而提高臨床效果。本研究探討伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唾胺治療非小細(xì)胞型肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年3月—2013年12月在本院就診的非小細(xì)胞型肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤60例，經(jīng)過(guò)手術(shù)前的病理確診。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，每組20例。A組鱗癌10例，腺癌10例;男13例，女7例;年齡45～66歲，平均54.5歲。B組鱗癌8例，腺癌12例;男14例，女6例;年齡44～68歲，平均53.7歲。C組鱗癌11例，腺癌9例;男15例，女5例;年齡44～67歲，平均55.3歲。

1.2 干預(yù)方案

A組采用伽瑪?shù)督Y(jié)合替莫唑胺干預(yù)。每次選擇12～25 Gy邊緣劑量進(jìn)行伽瑪?shù)吨委煟瑫r(shí)囑咐患者務(wù)必口服替莫唑胺膠囊，每天150 mg/m2，療程5 d，干預(yù)周期為4周，總的入組時(shí)間為6個(gè)療程。B組單純采用伽馬刀干預(yù)，每次選擇12～25 Gy邊緣劑量進(jìn)行伽瑪?shù)吨委?。C組采用伽瑪?shù)督Y(jié)合全腦放療，每次選擇12～25 Gy邊緣劑量進(jìn)行伽瑪?shù)吨委煟缓筮B續(xù)采用全腦放療，總劑量為30 Gy。全腦照射2 Gy/d，5天/周，共3周。

1.3 影像學(xué)檢查

所有受試者在進(jìn)行干預(yù)后開(kāi)展定期隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)周期為1個(gè)月。第一次隨訪(fǎng)開(kāi)始于干預(yù)治療后的第1個(gè)月開(kāi)始。采用頭項(xiàng)磁共振常規(guī)掃描結(jié)合增強(qiáng)掃描。同時(shí)采用FLARI，即液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列掃描。目的在于測(cè)量腫瘤壞死情況以及疾病發(fā)展情況。其他常規(guī)檢查，檢測(cè)血常規(guī)，尤其是其中紅細(xì)胞和粒細(xì)胞、單核細(xì)胞情況。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

本研究短期治療效果采用世界衛(wèi)生組織的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］。根據(jù)磁共振和CT判定。測(cè)量所有病灶的綜合，分為四個(gè)等級(jí)，分別是完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。有效率定義為緩解和部分緩解人數(shù)占的比例。腫瘤局部控制率定義為緩解、局部緩解以及疾病穩(wěn)定所占的比例。生存時(shí)間指從接受腦部放療及口服替莫哩胺到死亡或末次隨訪(fǎng)日期。中位生存期指當(dāng)累積生存率為0.5時(shí)所對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不連續(xù)變量采用卡方檢驗(yàn)，組間生存率比較采用Kaplan－Meier法，生存率顯著性檢驗(yàn)采用log－rank法進(jìn)行，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

A組完全緩解(CR)有11例，部分緩解(PR)有4例，疾病穩(wěn)定(SD)有3例，疾病進(jìn)展(PD)有2例，有效率達(dá)到75.00%，局部控制率達(dá)到90.00%。B組完全緩解(CR)有6例，部分緩解(PR)有4例，疾病穩(wěn)定(SD)有3例，疾病進(jìn)展(PD)有7例，有效率達(dá)到50.00%，局部控制率達(dá)到65.00%。C組完全緩解(CR)有9例，部分緩解(PR)有5例，疾病穩(wěn)定(SD)有3例，疾病進(jìn)展(PD)有3例，有效率達(dá)到70.00%，局部控制率達(dá)到85.00%。3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 3組臨床療效比較

A組中位生存期為11個(gè)月，術(shù)后半年達(dá)到80.6%，術(shù)后1年達(dá)到55.4%。B組中位生存期為10個(gè)月，術(shù)后半年達(dá)到80.4%，術(shù)后1年達(dá)到51.0%。C組中位生存期為11個(gè)月，術(shù)后半年達(dá)到76.0%，術(shù)后1年達(dá)到56.2%。3組中位生存期及生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。根據(jù)生存曲線(xiàn)觀(guān)察，患者術(shù)后2年生存時(shí)間在A(yíng)組有延長(zhǎng)趨勢(shì)，見(jiàn)表2。

表2 3組生存期比較

3 討論

不論何種治療方案，針對(duì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的IV期肺癌，干預(yù)的目的就是為了提高患者的生存質(zhì)量和生存期。目前積極的手術(shù)治療，或者手術(shù)、放化療結(jié)合都能有效提高臨床效果。文獻(xiàn)研究［6］顯示先采用手術(shù)去除腦轉(zhuǎn)移病灶，然后再實(shí)施全腦的放療，患者的生存率、局部控制率都要好于放化療。與單一的放射干預(yù)比較，外科切除結(jié)合放化療的效果更為理想。大多數(shù)研究者［7］認(rèn)為放射治療在一定程度上可以打破血腦屏障。也有學(xué)者研究全腦放療的介入時(shí)機(jī)問(wèn)題，可以采用腫瘤標(biāo)志物作為操作指證。目前，肺癌腦轉(zhuǎn)移類(lèi)型為單一病灶，而沒(méi)有第二器官的轉(zhuǎn)移病灶，可以采取外科守護(hù)治療結(jié)合全腦放療［8］。但是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，或者是單一病灶無(wú)法進(jìn)行外科干預(yù)的患者，一般采取全腦放療結(jié)合化療的干預(yù)措施。本研究中所用替莫噸胺屬于最新的烷化劑，其基本藥物作用是能經(jīng)過(guò)DNA烷基化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的自我凋亡。與以往的同類(lèi)型藥物比較，其能降低對(duì)骨髓細(xì)胞的抑制，患者的消化道不良反應(yīng)也很輕［9］。而且局部放療后血腦屏障被損壞，讓該藥物的腦部血藥濃度達(dá)到峰值，增強(qiáng)放療效果。另一方面，研究［9－10］顯示血管的構(gòu)成與其內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的順利表達(dá)有關(guān)。剛出現(xiàn)的腫瘤血管沒(méi)有正常的功能，而且新血腦屏障不完善，藥物可以順利達(dá)到病灶發(fā)揮作用［11－12］。因此，伽瑪?shù)斗派渫饪坡?lián)合替莫噸胺聯(lián)合治療效果。從近期療效分析，本研究結(jié)果顯示，伽瑪?shù)斗派渫饪坡?lián)合替莫哩胺能有效控制腫瘤進(jìn)展，近期療效能夠達(dá)到完全緩解(CR)有11例，部分緩解(PR)有4例，疾病穩(wěn)定(SD)有3例，疾病進(jìn)展(PD)有2例，有效率達(dá)到75.00%，局部控制率達(dá)到90.00%。A組的完全緩解率也達(dá)到55.5%，而B(niǎo)組的完全緩解率僅為30.0%，C組的完全緩解率僅為45.00%。從遠(yuǎn)期療效分析，本研究結(jié)果顯示，各組的中位生存期沒(méi)有明顯差異，這個(gè)結(jié)果與以往的較高樣本的研究類(lèi)似。由于本次研究樣本量所限，本次結(jié)果尚且不能完全說(shuō)明三種具體治療方法的遠(yuǎn)期療效，不能排除因臨床樣本量隨機(jī)性分配干預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，且肺部原發(fā)疾病進(jìn)展或合并使用藥物原因亦可導(dǎo)致治療結(jié)果出現(xiàn)誤差。需要注意的是，本次研究的隨訪(fǎng)結(jié)果提示單純伽瑪?shù)陡深A(yù)組8例復(fù)發(fā)。與試驗(yàn)組比較，其復(fù)發(fā)率較高。分析具體原因可能與該組病情復(fù)查隨訪(fǎng)不及時(shí)(本實(shí)驗(yàn)的隨訪(fǎng)時(shí)間設(shè)定按實(shí)際臨床患者復(fù)診需要設(shè)置，常規(guī)惡性腫瘤建議術(shù)后1月復(fù)查)，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)病灶復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高及出現(xiàn)非同期腦轉(zhuǎn)移瘤所致。有A級(jí)證據(jù)支持兩者聯(lián)合干預(yù)能顯著延長(zhǎng)患者的生活實(shí)踐。有B級(jí)證據(jù)認(rèn)為全腦放療能進(jìn)一步增長(zhǎng)生存時(shí)間。而針對(duì)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，證據(jù)的等級(jí)偏低，僅有部分C級(jí)證據(jù)支持這個(gè)結(jié)論。根據(jù)生存曲線(xiàn)的形態(tài)預(yù)測(cè)，利用伽瑪?shù)斗派渫饪坡?lián)合替莫挫胺治療的患者的術(shù)后2年生存期有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，但本試驗(yàn)樣本量限制，未能分析。另一方面，全面衡量以往的研究文獻(xiàn)，以及參展本次的研究結(jié)果，可見(jiàn)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤并非單一疾病，實(shí)質(zhì)為腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為肺癌的并發(fā)癥，患者肺部原發(fā)病的治療情況(手術(shù)、放療、全身化療等)治療因素各異，臨床實(shí)驗(yàn)中很難控制上述因素的影響而獨(dú)立研究顱內(nèi)腫瘤的控制情況及治療效果，特別為遠(yuǎn)期治療效果及生存時(shí)間等，近年來(lái)國(guó)外的研究評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移瘤的治療效果更注重其治療的近期療效、副作用及對(duì)認(rèn)知功能的損害等，關(guān)注重點(diǎn)轉(zhuǎn)移為IV期肺癌患者的總體生存質(zhì)量，而并非單一強(qiáng)調(diào)生存時(shí)間及生存率。

綜上所述，伽瑪?shù)斗派渫饪坡?lián)合替莫哩胺能有效控制腫瘤進(jìn)展，病灶局部控制情況良好，有效延長(zhǎng)患者無(wú)瘤進(jìn)展時(shí)間，值得臨床推廣。

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