丘愷，李明，裴曉寧，張成輝

(1.河南省南陽市中心醫(yī)院腫瘤科，473000;2.南陽醫(yī)專第一附屬醫(yī)院冠心病監(jiān)護(hù)病房，473000)

目前，有效治療肝癌的方法肝切除、肝移植、微創(chuàng)介入治療，都是早中期原發(fā)性肝癌的適應(yīng)證。我國只有大約20%患者通過定期檢查復(fù)診，可能會受益于這些療法。其他大多數(shù)患者，都處于原發(fā)性肝癌晚期，沒有一種行之有效的治療辦法。替吉奧膠囊是一種新劑型的化療藥，對多種腫瘤都有明顯的療效，對肝癌的效果也較好，它通過口服并持續(xù)性釋放節(jié)拍化療，來抑制腫瘤生長和腫瘤血管的生產(chǎn);沙利度胺是一種鎮(zhèn)吐藥，在20世紀(jì)90年代才被重新評估其抗腫瘤效果，其作用機(jī)制非常復(fù)雜，可以通過抗血管生成抑制血管內(nèi)皮生長因子、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和其他炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，抗腫瘤血管的生成[1]。2006年5月～2010年12月，筆者將這兩種低毒、有協(xié)同作用的藥物，治療24例晚期原發(fā)性肝癌患者，取得較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入組標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)過組織病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診為肝細(xì)胞癌(HCC)，臨床Ⅲ期或Ⅳ期患者，無主要臟器的功能障礙，心、肝、腎功能及生化指標(biāo)符合常規(guī)化療標(biāo)準(zhǔn);如果是復(fù)治患者，要求與末次化療時間間隔4周以上。Karnofsky評分(KPS)≥70分，預(yù)計(jì)生存時間≥2個月，無化療禁忌證。自愿接受治療，并簽署知情同意書者。24例原發(fā)性肝癌患者，其中男15例，女9例，年齡35～70歲。初治者13例，復(fù)治者(包括術(shù)后復(fù)發(fā)及肝動脈灌注栓塞化療)11例，根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟分級標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期者11例，Ⅳ期者13例。有門靜脈癌栓13例，腹腔積液4例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，合并肺轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移3例，黃疸5例，轉(zhuǎn)氨酶升高15例。肝功能分級:Child A級5例，Child B級11例，Child C級8例。所有病例均有影像學(xué)上可測量的腫瘤病灶(CT掃描，病灶直經(jīng)≥2 cm)。

1.2 治療方法 沙利度胺第1天起連續(xù)給藥，口服從100 mg·d－1起始，能耐受者則 l周后增加 100 mg，以200 mg·d－1持續(xù)治療，替吉奧膠囊 40 mg·(m2)－1，bid，餐后口服，第1～14天(3周重復(fù));至少服用3個月或至病情進(jìn)展?；熐昂缶M(jìn)行常規(guī)、血生化、影像學(xué)等檢查。每2個周期后進(jìn)行全面復(fù)查和評價療效。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 參照WHO關(guān)于可測定或可評價病變標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定。療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease)以及進(jìn)展(progressive disease，PD)。臨床有效為CR+PR，臨床受益為CR+PR+SD。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效 疾病進(jìn)展時間，指從化療開始至病情進(jìn)展的時間;生存時間，指從化療當(dāng)天開始至死亡或末次隨診時間。

1.3.3 生活質(zhì)量與主觀癥狀的改善 生活質(zhì)量評價以KPS生活狀態(tài)評分和體重變化為觀察指標(biāo)，KPS增加≥10分為改善，減少≥10分為降低，增加或減少不足10分為穩(wěn)定。

1.4 不良反應(yīng) 評價參照WHO關(guān)于抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 24例患者均可評價療效，每例患者均接受最少2周期的化療，最多者接受8個周期化療，24例患者共接受81個周期，平均數(shù)3.4個周期，均可評價客觀療效，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，治療后獲得完全緩解8例，部分緩解3例(12.5%)，穩(wěn)定8 例(33.3%)，進(jìn)展5例(20.8%)，有效率為45.8%;而臨床受益率為 79.2%。

2.2 遠(yuǎn)期療效 患者的腫瘤進(jìn)展時間為1.8～6.4個月，中位腫瘤進(jìn)展時間2.8個月?？偵鏁r間3.3～15.6個月，中位生存時間 6.4個月;1年生存率33.3%。

2.3 KPS 治療后主要的臨床癥狀，包括右上腹隱痛、乏力和納差等，明顯改善或消失，生活質(zhì)量提高。見表1。

2.4 毒性反應(yīng) 24例患者均可評價不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制、納差、惡心、嘔吐、腹瀉和高血壓。骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞和血紅蛋白減少，但Ⅲ或Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率低，僅1例發(fā)生Ⅲ度;給予集落細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞治療2～3 d后，白細(xì)胞即可恢復(fù)正常。4例出現(xiàn)惡心、嘔吐，多為Ⅰ或Ⅱ度，給予對癥處理后，均能耐受治療。1例輕度腹瀉，給予止瀉處理而恢復(fù)。藥物引起的肝功能損害(血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高)僅2例，均為輕度，保肝處理后好轉(zhuǎn)。

表1 24例肝癌治療前后KPS變化情況 例

3 討論

長期以來，晚期原發(fā)性肝癌的治療無明顯進(jìn)展，到目前為止，沒有令人信服的證據(jù)能證明，全身化療改善晚期肝癌患者的總生存期[2]。被廣泛應(yīng)用多柔比星，被認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)的晚期肝癌的全身治療藥物，已被證明產(chǎn)生10%～15%的有效率，但仍沒有行之有效的生存獲益[3]。其他化療藥物，如表阿霉素，順鉑，氟尿嘧啶(5-Fu)，依托泊苷，以及它們的組合，研究已答復(fù)率較低和沒有生存獲益[4]。同樣，新一代的化療藥物，如吉西他濱、伊立替康和聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星，也顯示令人失望的結(jié)果[5]。索拉非尼作為多靶點(diǎn)的新一代抗腫瘤藥物，表現(xiàn)出顯著良好的疾病控制率和無進(jìn)展生存期，已被國際腫瘤界推為晚期肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。雖索拉非尼療效明確，但因?yàn)槎拘宰饔茫由腺M(fèi)用較高難以在臨床上推廣。替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復(fù)方制劑，其中替加氟為5-Fu的衍生物，口服吸收經(jīng)肝藥酶作用持續(xù)轉(zhuǎn)化為5-Fu持續(xù)節(jié)拍發(fā)揮抗癌作用，其優(yōu)點(diǎn)在于通過降低化療藥物的濃度，以特異性地靶向于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞，避免常規(guī)化療方案中內(nèi)皮細(xì)胞在化療間歇期的回復(fù)，增加其抗血管生成效果，起到長期抑制腫瘤的作用[6]。

沙利度胺是一個小分子化學(xué)藥物，單藥[7]及與表阿霉素或干擾素的組合[8]中，都發(fā)現(xiàn)對肝癌有一定的控制率。ZHANG等[9]用沙利度胺治療進(jìn)展期肝癌患者99例，就發(fā)現(xiàn)一部分患者生存期明顯延長。多項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，沙利度胺通過抑制小鼠肝癌的血管生成，抑制腫瘤生長，聯(lián)合化療藥物會起到更好的抑瘤作用[10]。同時，有研究表明，抗血管生成藥物和S-1聯(lián)合，協(xié)同作用阻斷Akt/PKB相關(guān)的生長信號途徑，能更顯著的抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖及腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、血管生成及相關(guān)生長因子的釋放[11-12]。因而，選擇沙利度胺聯(lián)合毒性較小的替吉奧的治療方案，協(xié)同抑制腫瘤生長及腫瘤血管生成。

本研究結(jié)果與 KATAMURA等[13]的結(jié)果相似。UESHIMA等[14]給予22例患者S-1和聚乙二醇干擾素聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn):中位生存時間為15.3個月，1和2年生存率分別為54.9%和36.6%，整體回應(yīng)率為31.85%，疾病控制率為68.2%。這與我們的試驗(yàn)結(jié)果相類似。本組的化療不良反應(yīng)較輕，骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞和血紅蛋白減少，但Ⅲ或Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率低，4例出現(xiàn)惡心、嘔吐;多為Ⅰ或Ⅱ度，給予對癥處理后好轉(zhuǎn)。這與HSU等[15]應(yīng)用沙利度胺合尿嘧啶替加氟(優(yōu)福定，uFT)治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果相一致。LEE等[16]在晚期肝癌患者進(jìn)行的索拉非尼聯(lián)合S-1的第1階段的研究中發(fā)現(xiàn):中晚期肝癌患者的耐受好，毒性不大。替吉奧膠囊聯(lián)合沙利度胺治療晚期肝癌是一種經(jīng)濟(jì)、安全、方便、有效的治療方法，值得進(jìn)一步臨床探索。

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