陳紅霞，劉如泉，黃秋菊，胡誠

(武漢市漢口醫(yī)院總院區(qū)心內(nèi)科心功能室，武漢 430012)

糖尿病是目前危害人類健康的主要疾病之一，是冠心病的獨(dú)立致病因素，大血管疾病并發(fā)癥是糖尿病患者的主要死因。2型糖尿病常并發(fā)高脂血癥，在控制血糖的同時(shí)加強(qiáng)對高脂血癥的治療可以阻止或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，從而達(dá)到延緩或減少心、腦、腎血管病變的發(fā)生和發(fā)展[1]。所以目前主張對糖尿病患者進(jìn)行積極降脂治療。調(diào)脂治療的核心是降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平[2]。目前臨床主要應(yīng)用大劑量他汀類藥物進(jìn)行降脂，而現(xiàn)有的臨床調(diào)脂治療水平并未達(dá)到令人滿意的程度。依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合使用，可以針對體內(nèi)兩種膽固醇主要來源——產(chǎn)生和吸收環(huán)節(jié)，同時(shí)發(fā)揮更強(qiáng)抑制作用，這種聯(lián)合應(yīng)用為降脂治療提供了新的途徑[3]。2011年10月～2012年10月，筆者觀察依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀對老年糖尿病并發(fā)高脂血癥患者的降脂效果以及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院收治的老年2型糖尿病并發(fā)高脂血癥患者74例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。血脂異常標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)2007年《中國成人血脂異常防治指南》的推薦，糖尿病是冠心病的等危癥，屬于高危人群，控制血清LDL-C≤2.59mmol·L－1，總膽固醇(total cholesterol，TC)＜4.14mmol·L－1;糖尿病并發(fā)冠心病為極高危人群，LDL-C ＜ 2.07mmol·L－1，TC ＜ 3.11mmol·L－1;血清三酰甘油(triacylglycerol，TG)＜ 1.7mmol·L－1，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)≥1.04mmol·L－1為合適范圍。超出以上范圍的各項(xiàng)血脂指標(biāo)可視為糖尿病并發(fā)血脂代謝異常[2]。排除標(biāo)準(zhǔn):有他汀類藥物過敏史，可能危及患者安全的內(nèi)科及精神疾病，并發(fā)腫瘤、感染、外傷、風(fēng)濕免疫性疾病，肝轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限1.5倍者?；颊咔?周內(nèi)未服用他汀類及依折麥布等調(diào)脂藥。將入選患者按照住院號末位數(shù)奇、偶數(shù)隨機(jī)分為治療組38例和對照組36例。其中男39例，女35例，年齡62～78歲，平均68歲。兩組間性別、年齡、病程及心功能分級差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 治療組所有患者在一般治療、控制飲食及降糖藥物治療基礎(chǔ)上給予依折麥布(商品名:益適純，先靈葆雅公司，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20110326)10 mg，po，qd，瑞舒伐他汀(商品名:可定，阿斯利康公司，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字 H20110563)10 mg，po，qd。對照組僅口服瑞舒伐他汀10 mg，其余治療方法同治療組。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療后第4，8及12周分別測定 TC、TG、LDL-C、HDL-C;空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2h血糖(2-hour postprandial glucose，2 hPG);丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌酸激酶(creatine kinase，CK);胃腸道不良反應(yīng)(gastrointestinal，GI)等。若AST或ALT＞正常3倍、CK＞正常高值10倍或有其他嚴(yán)重肝腎功能不全時(shí)予減藥或停藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)使用SPSS16.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，分類變量資料以百分比(%)表示;計(jì)數(shù)資料采用方差分析;兩均數(shù)間的比較采用t檢驗(yàn)，兩樣本率或構(gòu)成比的比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 本研究觀察到在所有患者用藥第4，8和12周，兩組患者的血脂指標(biāo) TC、TG、LDL-C及HDL-C水平較治療前均有明顯改善，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);治療組在治療8，12周末的 TC、LDLC及LDL-C達(dá)標(biāo)率較對照組改善更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);并且治療組在治療8，12周后FPG和2 hPG水平較治療前及對照組均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 安全性與不良反應(yīng)觀察 兩組患者治療過程中無一例因不良反應(yīng)退出研究，其中治療組和對照組各有2例出現(xiàn)AST及ALT一過性升高，血轉(zhuǎn)氨酶水平均無超過3倍以上者，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能、胃腸道反應(yīng)及其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。

3 討論

2型糖尿病患者由于胰島G細(xì)胞功能缺陷、胰島素相對缺乏或胰島素抵抗，出現(xiàn)糖代謝紊亂，從而使血糖升高，并可導(dǎo)致脂蛋白脂酶、卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)酰酶等活性降低，肝脂酶活性升高，進(jìn)而出現(xiàn)血脂異常。糖代謝和脂代謝兩者之間存在密切聯(lián)系，甚至將2型糖尿病稱為糖脂病[4]。即使是在相同的心血管疾病的危險(xiǎn)因素情況下，2型糖尿病患者心血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，較非糖尿病患者高2～4倍。而高TC、TG和LDL-C在心血管疾病的進(jìn)程中都是重要的預(yù)測指標(biāo)。HDL-C下降在抗動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用[5]。STEVEN等[6]對糖尿病血脂異常的藥物治療進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn):糖尿病患者無論是否并發(fā)冠心病或冠心病危險(xiǎn)因素，脂質(zhì)代謝的紊亂改善后，均可以降低及延緩心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，因此從長期預(yù)后的角度來看，血脂異常達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，就應(yīng)該早期接受藥物調(diào)脂治療。而2型糖尿病伴血脂異常的治療首要目標(biāo)是將 LDL-C降至 2.6mmol·L－1以下[2]。臨床上對于高危患者，目前主要使用大劑量他汀類藥物強(qiáng)化降脂治療。但是他汀類藥物降LDL-C的療效不具有線性的量效關(guān)系，即使劑量增加1倍，其調(diào)脂療效僅在原有基礎(chǔ)上增加約6%[7]。大劑量他汀類藥物在減少主要心血管終點(diǎn)事件的同時(shí)，其不良反應(yīng)的發(fā)生率也顯著增加[8]。

本研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀10 mg在治療12周后可明顯改善患者的TC、HDL-C及LDL-C等各項(xiàng)血脂水平，并可將LDL-C達(dá)標(biāo)率提高到70%，達(dá)標(biāo)時(shí)間短，與文獻(xiàn)[9]報(bào)道一致。血漿中膽固醇的來源主要有兩條途徑，一條途徑是腸道吸收，另一條途徑是外周組織和肝臟合成。

瑞舒伐他汀作為一種新型他汀類藥物，具有用量少、調(diào)脂作用強(qiáng)的特點(diǎn)，是目前最強(qiáng)效的他汀類藥物。除調(diào)脂外，瑞舒伐他汀的作用還包括抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等，而且對患者具有良好的安全性和耐受性，明顯優(yōu)于其他他汀類藥物[10]。

表1 兩組患者治療前后血脂及血糖水平比較 mmol·L－1，

表1 兩組患者治療前后血脂及血糖水平比較 mmol·L－1，

與治療前比較，*1 P ＜0.05;與對照組比較，*2 P ＜0.05

組別與時(shí)間 例數(shù) TC TG LDL-C HDL-C LDL-C 達(dá)標(biāo)率例%FPG 2 hPG治療組38治療前 6.14 ±1.38 2.48 ±0.52 4.38 ±0.90 0.78 ±0.22 7.10 ±0.82 10.10 ±1.03治療4 周 4.84 ±1.24*1 1.79 ±0.49*1 2.52 ±0.68*1 0.98 ±0.24*1 21 55.3*1 6.20 ±0.76*1 8.70 ±1.12*1治療8 周 4.19 ±1.21*1*2 1.52 ±0.42*1*2 2.38 ±0.71*1*2 1.08 ±0.21*1 31 81.6*1*2 5.98 ±0.80*1*2 8.34 ±1.01*1*2治療12 周 3.85 ±1.12*1*2 1.46 ±0.43*1*2 2.23 ±0.46*1*2 1.21 ±0.18*1 34 89.5*1*2 5.80 ±0.64*1*2 8.10 ±0.89*1*2對照組 36治療前 6.22 ±1.29 2.53 ±0.46 4.28 ±0.92 0.76 ±0.19 6.92 ±0.78 9.90 ±0.82治療4 周 4.94 ±1.08*1 1.82 ±0.45*1 2.63 ±0.70*1 0.95 ±0.20*1 18 50.0*1 6.70 ±0.62 9.85 ±0.93治療8 周 4.84 ±1.15*1 1.65 ±0.39*1 2.53 ±0.68*1 1.08 ±0.21*1 31 63.9*1 6.50 ±0.72 9.10 ±1.02治療12 周 4.46 ±1.02*1 1.62 ±0.42*1 2.42 ±0.54*1 1.18 ±0.21*1 27 75.0*1 6.10 ±0.56*1 9.20 ±0.88

依折麥布作為一種新型的膽固醇選擇性吸收的抑制藥物，其作用機(jī)制是阻斷脂質(zhì)在腸道的吸收，這與其他的調(diào)脂藥物不同[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療組在用藥4，8和12周后，血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C及HDLC水平較治療前均有明顯改善。并且治療組在治療8，12周后的TC、LDL-C及LDL-C達(dá)標(biāo)率較對照組改善顯著。依折麥布阻斷腸道吸收膽固醇，瑞舒伐他汀抑制膽固醇在體內(nèi)的合成，兩者結(jié)合可以雙重抑制膽固醇的合成與吸收，對血脂的調(diào)節(jié)可以達(dá)到互補(bǔ)的效果，從而增強(qiáng)降脂療效。并且折依麥布幾乎不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，很少與其他藥物相互影響，有良好的安全性和耐受性[13]。

本研究還顯示出治療組FPG及2 hPG較治療前及對照組均有明顯改善，這可能與依折麥布抑制膽固醇吸收、改善胰島素抵抗有關(guān)，需要進(jìn)一步研究證明[14]。

本研究入選的患者均為老年人，其病理生理特點(diǎn)決定調(diào)脂治療需要更小的有效劑量，更安全的治療模式。本研究顯示兩組不良反應(yīng)輕微，無1例脫落，提示常規(guī)劑量的依折麥布和瑞舒伐他汀在老年2型糖尿病伴高脂血癥患者中的應(yīng)用是安全的。

綜上所述，依折麥布這一新型降脂藥物，聯(lián)合瑞舒伐他汀較單用瑞舒伐他汀能更有效的改善血脂水平，提高LDL-C達(dá)標(biāo)率，且安全性好，值得臨床推廣。

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