劉凡，查泰，劉雪娟，緊玉紅

(寧夏回族自治區(qū)靈武市醫(yī)院內(nèi)二科，靈武 751400)

我國(guó)缺血性腦卒中發(fā)生率每10萬(wàn)例260～357例，死亡率達(dá)到每10萬(wàn)例45～68例。因此，必須使用抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中。硫酸氯吡格雷是一種噻吩吡啶類抗血小板藥物，能夠通過(guò)選擇性不可逆地抑制腺苷二磷酸與其血小板受體P2Y12的結(jié)合以抑制血小板聚集[1]。研究發(fā)現(xiàn)，硫酸氯吡格雷比阿司匹林能更有效預(yù)防缺血性疾病。因此，硫酸氯吡格雷廣泛應(yīng)用于預(yù)防缺血性腦血管病、冠心病及外周動(dòng)脈疾病患者的動(dòng)脈粥樣硬化血栓疾病。但國(guó)外最新研究顯示，低劑量(50 mg)的硫酸氯吡格雷可以避免患者治療中出血[2]。2002年1月～2012年1月，筆者比較50和75 mg二種劑量硫酸氯吡格雷對(duì)預(yù)防患者腦卒中的安全性和有效性，以指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在我院神經(jīng)內(nèi)科就醫(yī)患者，患者年齡20～74歲，體質(zhì)量＞50 kg。納入標(biāo)準(zhǔn):隨機(jī)化分組前8 d曾發(fā)生缺血性卒中的患者;在治療開(kāi)始前12周內(nèi)使用腦成像(CT或MRI)診斷證實(shí)患者曾經(jīng)有過(guò)缺血性腦卒中的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):心源性卒中或有發(fā)生心源性腦血栓高危因素(如房顫或血管心臟病，如瓣膜置換術(shù))患者;最近一次缺血性腦卒中后出現(xiàn)短暫缺血性發(fā)作患者;出現(xiàn)可能掩蓋缺血性事件的其他嚴(yán)重?fù)p傷(如臥床不起、生活不能自理或癡呆)患者;有出血傾向、凝血疾病或出血疾病的患者;有顱內(nèi)出血史、糖尿病視網(wǎng)膜病變患者;高血壓進(jìn)行降壓治療但血壓控制不佳患者;惡性腫瘤、心臟疾病、嚴(yán)重肝腎功能異常、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、藥物過(guò)敏史的患者;服用過(guò)質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors，PPI)。本試驗(yàn)方案得到我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并且所有患者均簽署知情同意書(shū)。

共有1110例患者納入研究。在獲得患者知情同意后2周內(nèi)，所有患者經(jīng)過(guò)14 d藥物清洗期后，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為低劑量組558例和高劑量組552例。兩組病例的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征相近(表1)?；颊叨酁槟行?80.0%)，平均62.1 歲，超過(guò)半數(shù)的病例(55.7%)不足65歲。85.3%患者最近一次卒中發(fā)作在研究前30 d內(nèi)，腔隙性卒中是最常見(jiàn)的類型(61.9%)。兩組大多數(shù)患者此前使用阿司匹林。

1.2 方法 本試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲方法，低、高劑量組分別給予硫酸氯吡格雷(商品名:波立維，賽諾菲制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字 J20080090)50和75 mg。在試驗(yàn)期間高、低劑量組均保持雙盲，兩組病例均在飯后每天服用1次，治療持續(xù)52周。在治療前(第1天)和第 4，8，12，20，36，44 和 52 周進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估項(xiàng)目包括患者的依從性、血壓、脈搏、其他藥物的使用情況、最近出現(xiàn)的副作用、采集血液樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)(血液學(xué)和生化檢驗(yàn))。在治療前和治療52周后(或治療終止時(shí))進(jìn)行大腦影像學(xué)檢查(CT或MRI)以及心電圖監(jiān)測(cè)。在服用藥物后2周內(nèi)報(bào)告患者的安全性相關(guān)的癥狀。在治療52周后進(jìn)行隨訪直到研究人員根據(jù)醫(yī)療評(píng)估結(jié)果決定終止隨訪為止。

表1 兩組患者治療前一般情況比較 例，

表1 兩組患者治療前一般情況比較 例，

組別 例數(shù) 性別男 女平均年齡/歲≥65歲 平均體質(zhì)量/kg體質(zhì)量＜60 kg 60～70 kg ≥70 kg距最近缺血性卒中的平均時(shí)間/d高劑量組 552 444 108 62.0 ±8.6 241 65.3 ±9.6 166 222 164 974±1366低劑量組 558 444 114 62.2 ±8.0 251 64.2 ±8.9 180 245 133 896±1216距最近一次缺血性卒中的時(shí)間 腦梗死組別8～30 d 31～364 d ＞365 d最近一次卒中的類型動(dòng)脈粥樣硬化腔隙性中風(fēng) 其他腦梗死數(shù)量/處 一處 多處 未知使用抗血小板藥物史氯吡格雷噻氯匹啶阿司匹林西洛他唑 其他 無(wú)高劑量組80 218 254 254 195 354 6 329 222 1 107 82 313 76 62 16低劑量組 83 200 275 275 218 333 7 329 229 0 114 88 317 179 70 11

1.3 安全性和療效觀察指標(biāo) ①出血:顱內(nèi)出血、眼底視網(wǎng)膜出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、鼻出血、口腔出血、月經(jīng)過(guò)多、消化道出血等。②治療期出現(xiàn)的藥物副作用(TEAE):包括任何原因的死亡，所有可能危及生命的癥狀，住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)，臨床持續(xù)或明顯殘疾/喪失行為能力等。③臨床化驗(yàn)指標(biāo):白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，肝功能障礙。④血栓性病變:缺血性卒中，心肌梗死，以及其他不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的器官出現(xiàn)的血管病變(如短暫缺血性發(fā)作或心絞痛)等。⑤本研究由醫(yī)院安全性與有效性評(píng)估委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督，重點(diǎn)監(jiān)督出血性副作用及有療效參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)兩組患者進(jìn)行安全性和有效性分析，使用Kaplan-Meier方法和Greenwood’s公式評(píng)估兩組研究對(duì)象副作用發(fā)病率和相應(yīng)的95%可信區(qū)間(CI)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本特征 低、高劑量組分別有469例(84.1%)和457例(82.8%)完成52周的療程。終止治療最常見(jiàn)的原因:①藥物副作用，低劑量組53例(9.5%)，高劑量組67例(12.1%);②患者要求停藥，低劑量組12例(2.2%)，高劑量組11(2.0%);③依從性差，低劑量組5例(0.9%)，高劑量組5例(0.9%)除去治療終止的病例，52周后仍能夠定期隨訪病例為1039例(93.6%)，低劑量組 522 例(93.5%)，高劑量組517例(93.7%)。兩組患者均表現(xiàn)出良好的治療依從性(均為99%)。低劑量組和高劑量組硫酸氯吡格雷平均使用時(shí)間分別為336.5和330.1 d。低劑量組和高劑量組服用試驗(yàn)藥物超過(guò)1年分別為84.4%和82.6%。

2.2 藥物出血發(fā)生率比較 兩組在治療期間出血事件的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低劑量組和高劑量組分別有78和92例在治療過(guò)程中發(fā)生出血。兩組在52周內(nèi)出血累積發(fā)生率見(jiàn)表2。兩組危險(xiǎn)比=0.831，95%CI=0.615 ～1.124，P=0.2274，含同一患者多次出血。兩組病例中胃腸道出血比例均較低，低劑量組為12例(2.2%)，高劑量組為 14 例(2.5%)。沒(méi)有因發(fā)生嚴(yán)重出血事件需要輸血或者手術(shù)。低劑量組和高劑量組顱內(nèi)出血比例分別為0.18%(1/558)和0.18%(1/552)。在所有治療病例中，低劑量組和高劑量組分別有3和1例病例血色素顯著降低(血色素降低＞15%)。

2.3 其他藥物副作用發(fā)生情況比較 兩組患者次要安全性指標(biāo)發(fā)生率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最常見(jiàn)為嗜酸粒細(xì)胞增加，低劑量組為8.4%(47/558)，高劑量組為9.2%(51/552)，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)肽酶增加，低劑量組為8.6%(48/558)，高劑量組為 7.8%(43/552)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加，低劑量組為5.6%(31/558);高劑量組為6.2%(34/552)，鼻咽炎，低劑量組為20.8%(116/558)，高劑量組為 22.3%(123/552)。一些TEAE在高劑量組更為常見(jiàn)，包括肝功異常，低劑量組為2.0%(11/558)，高劑量組為 4.2%(23/552)，支氣管炎，低劑量組為1.4%(8/558);高劑量組為2.9%(16/552)，瘙癢，低劑量組為1.4%(8/558)，高劑量組為2.9%(16/552)。

2.4 藥物有效性比較 52周內(nèi)，低劑量組和高劑量組發(fā)生血管血栓性病變分別為53和16例。高劑量組52周血栓性病變的累計(jì)發(fā)生率更低，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(低劑量組為 9.4%，95%CI=7.2% ～10.5%;高劑量組為 2.6%，95%CI=1.3% ～4.0%，P=0.032)。低劑量組和高劑量組發(fā)生缺血性卒中分別為34例(6.1%)和14例(2.5%)。低劑量組心肌梗死12例(2.2%)，高劑量組1例(0.2%)。低劑量組出現(xiàn)其他血栓性病變，如外周動(dòng)脈疾病、短暫性腦缺血性發(fā)作，有19 例(3.4%)，高劑量組5 例(0.9%)，兩組比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者意向性分析中出血發(fā)生率比較

3 討論

缺血性卒中是我國(guó)中老年人群的常見(jiàn)病、多發(fā)病，隨著生活水平的提高和老齡化社會(huì)的到來(lái)，近年來(lái)發(fā)病率逐年上升;腦卒中已成為我國(guó)人口總死亡原因第2位。腦卒中有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率，因此國(guó)內(nèi)對(duì)缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防都給予極大的關(guān)注，推薦在缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防中使用硫酸氯吡格雷75 mg降低缺血性腦血管病變(不包括心源性腦血栓)的復(fù)發(fā)率[3]。然而，近年來(lái)，硫酸氯吡格雷使用劑量仍有較大的爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為此標(biāo)準(zhǔn)劑量出血風(fēng)險(xiǎn)很高[4-5]。而硫酸氯吡格雷50 mg能有效降低出血事件的發(fā)生率同時(shí)抑制血小板聚集。本研究發(fā)現(xiàn)，使用75 mg的藥物出血副作用的累計(jì)發(fā)生率與低劑量組相近，這與上述研究得出的75 mg硫酸氯吡格雷會(huì)提高出血發(fā)生率不同。同時(shí)，高劑量組也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有出血事件患者需要進(jìn)行相應(yīng)的治療。在治療期間，低劑量組有3例，高劑量組有1例病例出現(xiàn)血色素明顯下降。低劑量組紅血球密度下降的原因是由于胃潰瘍出血;但由于沒(méi)有治療即恢復(fù)正?；蚪K止試驗(yàn)用藥，高劑量組引起紅血球密度下降的原因不確定，同時(shí)，硫酸氯吡格雷75 mg治療患者發(fā)生其他藥物副作用，如肝功能異常、血小板下降等風(fēng)險(xiǎn)較低劑量組也并未提高。根據(jù)上述數(shù)據(jù)，筆者認(rèn)為硫酸氯吡格雷75 mg的安全性與50 mg劑量相當(dāng)。在療效方面，在本臨床試驗(yàn)中，硫酸氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量(75 mg)能顯著降低血管血栓病變的發(fā)生率，這種差異顯示75 mg在有效性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。本試驗(yàn)中高劑量組血管病變發(fā)生率(2.6%)與近期在日本進(jìn)行的2個(gè)針對(duì)硫酸氯吡格雷75 mg治療的試驗(yàn)結(jié)果基本一致(分別為3.6%和4.4%)[6-7]。在國(guó)外藥物臨床試驗(yàn)中，口服硫酸氯吡格雷50 mg后卒中、心肌梗死或血管死亡的發(fā)生率為13.1%，與本研究結(jié)論也是一致(9.4%)[7]，其原因可能為:硫酸氯吡格雷是一種噻吩吡啶類衍生物，其本身為無(wú)活性的前體藥物[8]，其原型藥在小腸吸收，其中85%通過(guò)水解為無(wú)活性羧酸衍生物經(jīng)腸道排出體外，僅15%進(jìn)入血液循環(huán)，在肝臟細(xì)胞色素作用下代謝為2-氧基-氯吡格雷，并進(jìn)一步被氧化為有活性的氯吡格雷的硫醇衍生物。因此，其有效吸收和轉(zhuǎn)化成分較少，藥物發(fā)揮作用需要服用較高的前體物質(zhì)，在體內(nèi)與二磷酸腺苷(ADP)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血小板表面ADP受體需要一定的濃度[9]，故對(duì)于服用硫酸氯吡格雷50 mg·d－1的患者來(lái)說(shuō)，盡管長(zhǎng)期服用有效劑量，臨床上仍不能完全防止血栓事件的發(fā)生，且血小板的功能檢測(cè)也證實(shí)患者血小板的聚集并沒(méi)有被完全有效地抑制[10]。

本試驗(yàn)的主要優(yōu)勢(shì)在于其隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并且在隨機(jī)化分組后，兩組病例特征相近。試驗(yàn)完成率很高，兩組中完成52周試驗(yàn)的病例比例相似。另外，隨訪率高，93.6%完成試驗(yàn)的病例并接受隨訪。研究對(duì)象數(shù)量較多，每組541例病例(總共近1100例病例)可以用來(lái)比較50 mg和75 mg 52周治療期間出血副作用差異性。52周也是對(duì)藥物進(jìn)行安全性評(píng)估的一個(gè)合適的持續(xù)時(shí)間。最后對(duì)年齡＜75歲，體質(zhì)量＞50 kg的缺血性卒中病例中在50 mg和57 mg治療52周進(jìn)行完全評(píng)估，提示兩種劑量在安全性分析中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在血栓性病變發(fā)生率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低劑量組病變發(fā)生率較高。因此權(quán)衡血栓病變和出血嚴(yán)重性相關(guān)臨床結(jié)果重要性，硫酸氯吡格雷75 mg在降低血管病變風(fēng)險(xiǎn)上的優(yōu)勢(shì)比出血副作用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)更為重要，比50 mg在缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防中更具臨床優(yōu)勢(shì)。

[1]VENKETASUBRAMANIAN N，ROTHER J，BHATT D L，et al.Two-year vascular event rates in patients with symptomatic cerebrovascular disease:the REACH registry[J].Cerebrovasc Dis，2011，32(4):254 －260.

[2]KONO Y，YAMADA S，KAMISAKA K，et al.Recurrence risk after noncardioembolic mild ischemic stroke in a Japanese population[J].Cerebrovasc Dis，2011，31(4):365－372.

[3]缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防中抗血小板藥物規(guī)范化應(yīng)用專家共識(shí)組.缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防中抗血小板藥物規(guī)范化應(yīng)用專家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志，2009，48(3):256 －258.

[4]ADAMS H P Jr.Secondary prevention of atherothrombotic events after ischemic stroke[J].Mayo Clin Proc，2009，84(1):43－51.

[5]蔡軍，武強(qiáng).氯毗格雷抵抗與藥物相互作用[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，5(4):112 －114.

[6]UCHIYAMA S，F(xiàn)UKUUCHI Y，YAMAGUCHI T.The safety and efficacy of clopidogrel versus ticlopidine in Japanese stroke patients:tombined results of two phase III，multicenter，randomized clinical trials[J].J Neurol，2010，256(6):888－897.

[7]FUKUUCHI Y，TOHGI H，OKUDERA T，et al.A randomized，double-blind study comparing the safety and efficacy of clopidogrel versus ticlopidine in Japanese patients with noncar dioembolic cerebral infarction[J].Cerebrovasc Dis，2009，25(5):40 －49.

[8]SACCO R L，DIENER H C，YUSUF S，et al.Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke[J].N Engl J Med，2011，359(5):1238 －1251.

[9]STEG P G，BHATT D L，WLLSON P W，et al.REACH registry investigators:one-year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis[J].JAMA，2007，297(55):1197－1206.

[10]韓雅玲，麥曉燕，李毅，等.細(xì)胞色素P4503A4894C＞T位點(diǎn)基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的關(guān)系[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2008，33(8):939 －942.