文|王天挺

編輯|張悅

鄧宏魁逆撥生命時(shí)鐘

文|王天挺

編輯|張悅

2014年愿望

希望世界和平，家人能夠平安健康，我們實(shí)驗(yàn)室明年能夠更好。

拍攝現(xiàn)場(chǎng)

鄧宏魁走路飛快，來(lái)的時(shí)候也沒(méi)帶個(gè)包，就拎了個(gè)藍(lán)色小布袋，隨隨便便往沙發(fā)上一甩。但他在回答科學(xué)問(wèn)題的時(shí)候非常認(rèn)真，還不住地抱歉：“這樣說(shuō)能聽(tīng)懂嗎？”最后結(jié)束的時(shí)候也是一副又害羞又不好意思的樣子，生怕別人不滿(mǎn)意，“怎么樣我說(shuō)的還好吧？”

因?yàn)猷嚭昕退膶?shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)用更簡(jiǎn)單的方法將體細(xì)胞制成多潛能干細(xì)胞，這項(xiàng)革命性的研究成果將極大地推動(dòng)克隆技術(shù)的發(fā)展，使人類(lèi)在未來(lái)的某一天可以克隆組織和器官以用于疾病治療。

鄧宏魁先生的工作被他自己稱(chēng)為逆撥生命時(shí)鐘。他將成體細(xì)胞放置在培養(yǎng)皿里，加入培養(yǎng)液，試圖使它“返老還童”。他相信這樣的工作將使未來(lái)的人類(lèi)擁有再生功能，褶皺的皮膚可以恢復(fù)光澤，白發(fā)重新變黑，牙齒掉光了也能重新生長(zhǎng)出來(lái)，這是上帝才能做到的事。

2013年他完成了這個(gè)計(jì)劃的重要一步。7月，美國(guó)《科學(xué)》雜志刊登了鄧宏魁團(tuán)隊(duì)在生命科學(xué)領(lǐng)域的這項(xiàng)革命性的研究成果—用小分子化合物誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞。

這意味著細(xì)胞的生命時(shí)鐘被他成功地逆轉(zhuǎn)了，他讓細(xì)胞恢復(fù)到了早期最原始、最強(qiáng)大的狀態(tài)?！澳惆堰@個(gè)細(xì)胞放到小鼠胚胎里面，他能生出一個(gè)小鼠，沒(méi)有父母的小鼠?！边@樣的細(xì)胞可以繼續(xù)分化為有具體功能的細(xì)胞或其他器官，從而可以為未來(lái)細(xì)胞治療以及器官移植提供無(wú)限的可能。

挑戰(zhàn)

實(shí)驗(yàn)成功的那晚，鄧宏魁還在外面參加一個(gè)聚會(huì)，他掃了一眼助手發(fā)來(lái)的短信，就立刻跟周?chē)呐笥汛蛄藗€(gè)招呼，匆匆離開(kāi)了現(xiàn)場(chǎng)。當(dāng)他趕到實(shí)驗(yàn)室，通過(guò)熒光顯微鏡看到標(biāo)志著成功的綠色熒光在細(xì)胞上發(fā)出時(shí)，長(zhǎng)嘆了一口氣：“終于成功了。”他難以抑制住自己的情緒，避開(kāi)學(xué)生，獨(dú)自在樓道里走上來(lái)又走下去，反反復(fù)復(fù)好幾個(gè)來(lái)回。

在實(shí)驗(yàn)成功之前，鄧宏魁面臨的壓力難以對(duì)外人道，對(duì)科學(xué)研究來(lái)說(shuō)，全新領(lǐng)域的探索很像是一場(chǎng)賭博，鄧宏魁已經(jīng)押上了10多年的時(shí)間?！坝捎诓捎昧艘环N全新的研究途徑，我們幾乎沒(méi)有任何理論的支撐?！编嚭昕貞浀?。

這種探索性研究的特點(diǎn)在于不知道研究的方向是否正確，也不知道要花費(fèi)多少時(shí)間，最可怕的是花費(fèi)了時(shí)間還是做不出來(lái)。為此實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生在開(kāi)年會(huì)的時(shí)候編了一首歌，叫做《篩上一萬(wàn)年》，來(lái)調(diào)侃這個(gè)項(xiàng)目的困難程度。

“除了玩命工作沒(méi)有別的辦法?！毖芯砍晒墓餐ㄓ嵶髡呲w揚(yáng)博士每天早上8點(diǎn)進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，晚上11點(diǎn)回去，基本上不過(guò)雙休日，“最忙的時(shí)候?qū)嶒?yàn)之外除了吃飯就是睡覺(jué)”。

在實(shí)驗(yàn)室，每個(gè)成員一周的工作時(shí)間有時(shí)都在80個(gè)小時(shí)以上。有一年冬天稍微有些空閑，學(xué)生希望組織一次滑雪活動(dòng)，鄧宏魁看了看表，“你們有20分鐘時(shí)間，去未名湖上滑吧！”

鄧宏魁走路的步伐飛快，從不在閑聊的地方多待一分鐘。學(xué)生們發(fā)現(xiàn)他隨時(shí)都可能出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室，“凌晨三四點(diǎn)也來(lái)，非常淡定地跟人打招呼”。他出差前后都要聽(tīng)學(xué)生匯報(bào)實(shí)驗(yàn)進(jìn)展，一般一下飛機(jī)拎著行李箱就會(huì)到實(shí)驗(yàn)室來(lái)。趙揚(yáng)之前沒(méi)去過(guò)美國(guó)，后來(lái)第一次去發(fā)現(xiàn)鄧宏魁在美國(guó)的很多朋友和同行都知道他，因?yàn)椤班嚴(yán)蠋煹侥康牡氐牡谝患戮褪墙o我打電話(huà)，詢(xún)問(wèn)實(shí)驗(yàn)室的事情。”

“我跟我的實(shí)驗(yàn)室同事講，你們要想好，是當(dāng)一流的科學(xué)家還是當(dāng)別的，想好了再來(lái)。當(dāng)一流的科學(xué)家，就要全身心投入?！编嚭昕f(shuō)他在美國(guó)見(jiàn)到的真正的科學(xué)家，就是這么干的?！拔矣袀€(gè)朋友，在美國(guó)搞化學(xué)實(shí)驗(yàn)，跟我們一樣辛苦，但是比我們還危險(xiǎn)，有一次實(shí)驗(yàn)發(fā)生爆炸，面部和手都燒傷了?，F(xiàn)在，他還這么搞。真正的搞科學(xué)的人都這么搞?！彼牧硪晃豢茖W(xué)家朋友，嫌家里的房間太大，床離門(mén)口太遠(yuǎn)，就將床移到門(mén)口，方便一進(jìn)門(mén)就能倒頭睡覺(jué)。

5年體細(xì)胞重編程技術(shù)突破費(fèi)時(shí)

對(duì)于科學(xué)家來(lái)說(shuō)，科學(xué)研究的殘酷現(xiàn)實(shí)是，不管你付出了多大努力，都可能被別人搶先一步。鄧宏魁在美國(guó)念博士后期間，他們?nèi)ネ陡宓臅r(shí)候還不是電子版的投稿，是寄信。那時(shí)候每個(gè)人都很著急，著急到一邊在改寫(xiě)文章，一邊實(shí)驗(yàn)室就安排人去郵局排隊(duì)，改完文章就瘋狂地跑過(guò)去寄。當(dāng)時(shí)他發(fā)完文章以后，7天之后就有人發(fā)了同樣的文章。

鄧宏魁實(shí)驗(yàn)室最強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究所，這家研究所的所長(zhǎng)有兩個(gè)孩子都患有嚴(yán)重的糖尿病，他希望能夠在胰島干細(xì)胞研究上取得突破，來(lái)救他們的命。“他每次在開(kāi)國(guó)際會(huì)議的時(shí)候都會(huì)說(shuō)這件事，我就覺(jué)得非常緊迫，人家的動(dòng)力比我們大多了?！编嚭昕f(shuō)。

在2010年初成功利用單基因誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞之后，實(shí)驗(yàn)室曾經(jīng)陷入了長(zhǎng)達(dá)一年半之久的停滯期，沒(méi)有做出任何成果。每個(gè)人都因?yàn)槁L(zhǎng)的等待而感到焦慮，臨近畢業(yè)的研究生因?yàn)闆](méi)有文章發(fā)表無(wú)法畢業(yè)，有些人選擇離開(kāi)。

他毫不妥協(xié)，按照實(shí)驗(yàn)室小組成員的說(shuō)法，叫繼續(xù)“Push”，然后開(kāi)始將巨大的課題拆分成很多小的目標(biāo)，把一件復(fù)雜的事情變得簡(jiǎn)單化，“人實(shí)現(xiàn)每一個(gè)小的目標(biāo)都會(huì)感到快樂(lè)，就會(huì)增加你的自信。”留下來(lái)的人不斷梳理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，更改小分子化合物劑量，調(diào)整小分子作用的時(shí)間，終于在2011年11月11日這一天，他們用綠色熒光來(lái)標(biāo)志的這個(gè)細(xì)胞，重編程回到了生命之初的狀態(tài)。

Ask big questions

利用小分子化合物誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程也被看作第三代克隆技術(shù)，與前兩代相比，其革命性在于只需要用簡(jiǎn)單的化學(xué)小分子細(xì)胞，這個(gè)細(xì)胞的特性就能回過(guò)去?！八膬?yōu)勢(shì)在于方法特別簡(jiǎn)單，如果這個(gè)方法將來(lái)能夠得到廣泛應(yīng)用的話(huà)，是最簡(jiǎn)單的方法，一般普通的中學(xué)生都會(huì)做。”鄧宏魁說(shuō)，“小分子就有點(diǎn)像我們平時(shí)吃的西藥，拿這個(gè)藥物制成藥劑處理一下細(xì)胞，細(xì)胞就能改變?！?/p>

“一直以來(lái)人們總想知道，小分子是否能夠替代所有的因子。這篇論文證實(shí)它們確實(shí)可以。它能夠讓我們深入地了解重編程機(jī)制?！泵绹?guó)科學(xué)院院士魯?shù)婪颉そ苣崴箤?duì)國(guó)際最權(quán)威的科學(xué)雜志《自然》評(píng)價(jià)道。多利羊之父伊恩·威爾穆特在接受央視采訪時(shí)也高度評(píng)價(jià)鄧宏魁的論文的前沿性，認(rèn)為使用小分子的方法有可能更加可靠，能夠產(chǎn)生質(zhì)量更好的細(xì)胞。

加州大學(xué)舊金山分校格拉德斯通心血管疾病研究所的丁盛教授亦表示：該研究標(biāo)志著這一領(lǐng)域“重要的進(jìn)展”。但他也指出在這一化合物重編程方案廣泛應(yīng)用之前，研究小組還需證實(shí)它能夠?qū)θ祟?lèi)細(xì)胞起作用。

這正是鄧宏魁團(tuán)隊(duì)下一步的目標(biāo)。要真正將這一成果達(dá)到廣泛應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)，就不但要能夠逆撥生命時(shí)鐘，還得能夠精確地逆撥?！跋乱徊降哪繕?biāo)是在體外做出具有和體內(nèi)細(xì)胞功能上完全相同的細(xì)胞。目前我們?cè)隗w外做出來(lái)的功能細(xì)胞，跟體內(nèi)的功能細(xì)胞還是不能相比。好比說(shuō)我們胰島細(xì)胞，分泌胰島素細(xì)胞已經(jīng)做了有12年了，慢慢地一步一步地系統(tǒng)性在做，而且越做越好，這個(gè)細(xì)胞的功能越來(lái)越像，已經(jīng)比較接近，未來(lái)在一定的時(shí)間內(nèi)我們會(huì)把他解決。”

鄧宏魁說(shuō)，人類(lèi)未來(lái)的夢(mèng)想是人們將不需要在體外制備器官，而是簡(jiǎn)單吃一些藥物，激發(fā)體內(nèi)的再生功能，就能在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)組織的再生?！昂帽葦嘀缸约耗荛L(zhǎng)出來(lái)，損傷的肝臟器官恢復(fù)功能，形成在體內(nèi)自我修復(fù)損害的組織和器官?！?/p>

鄧宏魁經(jīng)常把“人類(lèi)”、“未來(lái)”之類(lèi)的詞掛在嘴邊，他實(shí)驗(yàn)室的門(mén)口掛了一張美國(guó)宇航員阿姆斯特朗登月的照片，照片上是宇航員留下的一串腳印。腳印象征著一步步踏實(shí)的探索和努力，而最終的目的是整個(gè)人類(lèi)的進(jìn)步。他并不覺(jué)得自己有多崇高，只是本能地感到興奮，“其他工作和這個(gè)相比，都失去了意義”。

他并不覺(jué)得自己有多崇高，只是本能地感到興奮，“其他工作和這個(gè)相比，都失去了意義”

1萬(wàn)個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中篩選的小分子數(shù)

這與他總是在給學(xué)生上課時(shí)提出的3點(diǎn)希望是吻合的：Ask big questions（提出大問(wèn)題）; have imagination（有想象力）;hardworking and passion（勤奮和激情）。他覺(jué)得人生的時(shí)間有限，需要選擇最重要和最有挑戰(zhàn)性的工作，對(duì)他來(lái)說(shuō)就是要研究大問(wèn)題?！拔矣X(jué)得真正的所謂的大家應(yīng)該是能引領(lǐng)、創(chuàng)造一個(gè)時(shí)代或者是引領(lǐng)一個(gè)創(chuàng)新的人，走在前面的，大家都跟著你，而不是僅僅比誰(shuí)發(fā)在雜志上的文章多?！?/p>

在進(jìn)行小分子化合物重編程體細(xì)胞這項(xiàng)研究的過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)室的成員會(huì)經(jīng)常有一些有意思的小發(fā)現(xiàn)，例如對(duì)一種方法不斷地優(yōu)化或是改良一些轉(zhuǎn)化的效率，如果整理出來(lái)，或者繼續(xù)做下去，同樣能夠發(fā)到頂尖的雜志上。但是他堅(jiān)持不做，要求把所有的力量集中到最關(guān)鍵的研究點(diǎn)上。

“可以這么說(shuō)，他覺(jué)得那些不夠終極，他就直接奔向一個(gè)不一定有明確可能的終極目標(biāo)去了?！壁w揚(yáng)說(shuō)道。

20年前鄧宏魁在美國(guó)讀書(shū)時(shí)，念的是免疫學(xué)，那時(shí)候他還像當(dāng)時(shí)很多的人一樣，希望讀更高的學(xué)歷，進(jìn)更好的實(shí)驗(yàn)室或是企業(yè)。直到發(fā)生了兩件大事徹底震撼了他。先是1996年克隆羊多利的誕生，使人類(lèi)大規(guī)模復(fù)制動(dòng)物優(yōu)良品種和生產(chǎn)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物成為可能，而在兩年之后美國(guó)科學(xué)家湯姆森在體外做出了胚胎干細(xì)胞，為器官移植提供了美好的前景?！斑@兩種技術(shù)結(jié)合在一起，就展現(xiàn)了一個(gè)全新的領(lǐng)域，它是革命性的，在應(yīng)用方面具有無(wú)窮的潛力，能夠?yàn)槿祟?lèi)造福?！边@大大開(kāi)拓了他的視野，他幾乎可以清晰地看到這個(gè)領(lǐng)域?qū)⒁o人類(lèi)未來(lái)帶來(lái)的變化，當(dāng)年他就轉(zhuǎn)專(zhuān)業(yè)去研究干細(xì)胞。

這種意識(shí)也體現(xiàn)在2003年SARS橫行的時(shí)候，他乘坐一架只搭載了6個(gè)人的航班從美國(guó)來(lái)到北京，在北大的實(shí)驗(yàn)室里研究病毒進(jìn)入細(xì)胞的分子機(jī)理。

鄧宏魁對(duì)中國(guó)未來(lái)研究“大問(wèn)題”的進(jìn)展充滿(mǎn)信心，他認(rèn)為未來(lái)生命科學(xué)的中心會(huì)逐漸轉(zhuǎn)向中國(guó)?！霸谶_(dá)成科研目標(biāo)方面，他會(huì)用盡所有方法。”趙揚(yáng)說(shuō)，“很多實(shí)驗(yàn)我們想試一下，但不一定會(huì)發(fā)揮作用，就比較猶豫。但是他一般都說(shuō)只要你想到就去試。他說(shuō)傾家蕩產(chǎn)也要把它做出來(lái)。只要有一點(diǎn)希望，你覺(jué)得有一點(diǎn)可能那就去試。”

課題組里面的同學(xué)幾乎感覺(jué)不到資金的壓力，直到在實(shí)驗(yàn)室發(fā)表文章半年前，他們才發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室財(cái)務(wù)老師的辦公室門(mén)口一直不斷地有人來(lái)討債。