蔣萬里，周京江，劉輝，周飛虎

膿毒癥(sepsis)是感染引起的全身炎癥反應(yīng)，常繼發(fā)于嚴(yán)重創(chuàng)(燒)傷、休克、外科大手術(shù)后，是重癥監(jiān)護(hù)病房患者的首要死因[1-2]，早期診斷和積極的預(yù)后評估有助于膿毒癥的合理治療。心功能衰竭是膿毒癥的主要死亡原因之一[3]，腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要來源于心臟，多在心室壓力增高時(shí)分泌產(chǎn)生[4]，目前已有研究表明膿毒癥患者血漿BNP水平顯著升高，且與病情輕重、左心室收縮功能等有關(guān)[5]。此外，降鈣素原(procalcitonin，PCT)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)一直以來都被用作診斷膿毒癥的指標(biāo)[6-8]。本研究觀察了膿毒癥患者早期血清PCT、CRP和BNP水平的變化特點(diǎn)及與急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)的關(guān)系，探討其對膿毒癥患者預(yù)后的評估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析解放軍總醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)病房2011年1月－2014年1月收治的45例膿毒癥患者，男26例，女19例，平均年齡47.7(18～83)歲。所有患者均符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。入選患者中外科術(shù)后肺部感染21例，消化道穿孔、彌漫性腹膜炎13例，多發(fā)創(chuàng)傷創(chuàng)面感染6例，重癥胰腺炎術(shù)后3例，外科術(shù)后尿路感染2例；排除充血性心力衰竭、腎衰竭和肝衰竭患者。

1.2 方法 膿毒癥患者在確診當(dāng)天采用免疫比濁測量法檢測血清中CRP含量，采用雙抗體夾心酶標(biāo)免疫分析法測定血清中PCT和BNP含量，并使用APACHEⅡ評分系統(tǒng)進(jìn)行危重病評分。根據(jù)預(yù)后將患者分為存活組(n=36)和死亡組(n=9)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，BNP、PCT和CRP對膿毒癥預(yù)后的預(yù)測價(jià)值采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)進(jìn)行評估，計(jì)算曲線下面積(AUC)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清PCT、CRP、BNP及APACHEⅡ評分比較 入院第1天，死亡組患者血清BNP水平(7604.9±1912.8pg/ml)顯著高于存活組(3646.7±785.2pg/ml， P＜0.05)，兩組患者APACHEⅡ評分亦存在顯著差異(P＜0.05)，但兩組之間PCT及CRP則無顯著性差異(P＞0.05，圖1)。

2.2 膿毒癥患者入院時(shí)PCT、CRP、BNP與APACHEⅡ評分的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果表明，患者入院時(shí)血清BNP水平與APACHEⅡ評分存在顯著相關(guān)性(r=0.3062， P=0.0408)，而PCT、CRP水平與APACHEⅡ評分無顯著相關(guān)(r=0.2023，r=0.1412， P＞0.05)。

2.3 ROC曲線分析 3種血清標(biāo)志物中，僅BNP對膿毒癥預(yù)后判斷的ROC曲線有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(AUC=0.775，95%CI 0.626～0.886，P=0.002)，最優(yōu)截?cái)嘀?cut off)為6122pg/ml，此時(shí)敏感性為55.56%(21.2%～86.3%)，特異性為88.89%(73.9%～96.9%)，陽 性似然比5.0(2.8～9.1)，陰性似然比為0.5(0.2～1.6，圖2)，而PCT及CRP的預(yù)后判斷價(jià)值未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05，表1)。

圖1 兩組患者相關(guān)指標(biāo)比較Fig.1 Comparison of related indexes between two groups

圖2 BNP對膿毒癥預(yù)后判斷的ROC曲線Fig.2 ROC curve of BNP value on judgment of sepsis prognosis

表1 BNP、PCT和CRP對膿毒癥預(yù)后判斷的分析Tab.1 Analysis of BNP, PCT and CRP value on judgement of sepsis prognosis

3 討 論

對細(xì)菌感染所致的膿毒癥患者而言，如抗菌藥物治療不及時(shí)，易發(fā)展為膿毒性休克甚至是多器官功能衰竭等[10-11]。臨床上監(jiān)測感染的理想指標(biāo)，在診斷上需要具有較高的特異性與敏感性，同時(shí)還應(yīng)對預(yù)后有一定的預(yù)測價(jià)值。在疾病早期對膿毒癥治療效果及預(yù)后進(jìn)行評測是目前重癥醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一[12]。

一直以來，APACHE Ⅱ評分作為一種對危重癥患者病情和預(yù)后進(jìn)行評估的方法，其可靠性及實(shí)用性已被公認(rèn)[13-14]，但對膿毒癥患者而言缺少特異性。近年來，PCT與CRP作為膿毒癥的監(jiān)測指標(biāo)被廣泛用于臨床。PCT為降鈣素的前體，是由116個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，體內(nèi)半衰期為20～24h，在正常人血清中含量極低，在全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、急慢性肺炎、急性胰腺炎、創(chuàng)傷等患者血清中均可升高。有文獻(xiàn)表明，血清PCT水平與膿毒癥患者感染的嚴(yán)重程度及病死率存在一定相關(guān)性，動(dòng)態(tài)監(jiān)測PCT變化可評價(jià)其臨床治療效果[3,15]。同時(shí)也有研究指出，PCT并不能有效區(qū)分非細(xì)菌性與細(xì)菌性感染所致SIRS[16-17]。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥患者入院第1天的PCT值在存活組與死亡組無顯著差異，且與APACHEⅡ評分無顯著相關(guān)性，提示PCT水平雖在早期膿毒癥的診斷中有一定意義，但并不能完全反映預(yù)后。呂紅等[18]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PCT≥10μg/L時(shí)，PCT水平與重癥膿毒癥患者的預(yù)后無關(guān)，但PCT水平及序貫器官衰竭評估(SOFA)評分的變化仍與重癥膿毒癥患者的預(yù)后有密切關(guān)系，即動(dòng)態(tài)監(jiān)測PCT的變化對預(yù)后的評估更為精確。

CRP是一種由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，作為非特異性抗炎因子，在炎癥反應(yīng)早期特異性抗體出現(xiàn)前，對機(jī)體的免疫功能有重要意義，但對感染性疾病的診斷缺乏特異性，且通常在急性打擊12h后才逐漸升高，對感染診斷的敏感性也欠佳[19]。本研究結(jié)果亦顯示，膿毒癥患者入院第1天CRP值在存活組與死亡組無顯著差異，且與APACHEⅡ評分無顯著相關(guān)性。究其原因，CRP作為非特異性炎癥指標(biāo)，除細(xì)菌感染時(shí)升高外，在嚴(yán)重創(chuàng)傷、應(yīng)激及自身免疫性疾病時(shí)亦會(huì)升高，且CRP在感染控制數(shù)天后仍維持較高水平，故不能真實(shí)反映感染的嚴(yán)重程度[20]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，聯(lián)合PCT及CRP診斷膿毒癥可以提高診斷的敏感性和準(zhǔn)確率[8]。

BNP是由日本學(xué)者Sudoh等[21]首先從豬腦中分離出來的一種利鈉多肽，隨后被證實(shí)在人心肌細(xì)胞內(nèi)大量存在，是由心肌細(xì)胞合成的具有生物活性的天然激素，主要由心室表達(dá)。目前有研究表明膿毒癥患者血漿BNP水平存在不同程度升高，且常伴心肌損害[22]。Post等[23]指出，對于病程第5天的膿毒癥患者，可將血漿BNP濃度=121pg/ml作為生存的分界值，其靈敏度為76%，特異性為53%。本研究表明，在膿毒癥患者入院第1天，存活組和死亡組的BNP值即存在顯著差異，且BNP水平與APACHEⅡ評分存在顯著相關(guān)性，考慮其原因可能與膿毒癥時(shí)全身強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生大量炎癥因子，導(dǎo)致心肌線粒體損害而引起心肌能量代謝障礙，心肌細(xì)胞收縮功能下降，從而刺激BNP的合成和分泌等因素有關(guān)。Varpula等[24]的研究亦指出，對于ICU中的膿毒癥患者來說，第3天血清中BNP的前體蛋白含量是預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

綜上所述，雖然目前有證據(jù)表明膿毒癥患者會(huì)伴有PCT和CRP的升高[6-8,13,19]，但其早期水平并不能作為預(yù)后評估的指標(biāo)，需對其進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。本研究表明，膿毒癥早期BNP水平在存活組與死亡組存在顯著差異，且與APACHE Ⅱ評分呈正相關(guān)，同時(shí)ROC曲線分析表明血清BNP水平對膿毒癥的預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值(AUC=0.775，P=0.002)，BNP水平越高，提示膿毒癥患者預(yù)后越差。因此，BNP可以作為膿毒癥患者不良轉(zhuǎn)歸的早期預(yù)測指標(biāo)。但影響膿毒癥患者預(yù)后的因素較多，對膿毒癥的病理生理學(xué)發(fā)生發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)也存在不足[25-26]，不同的治療方案如血液凈化、抗生素、兒茶酚胺藥物使用的差異等也可能對結(jié)果產(chǎn)生影響，因此對研究結(jié)果尚需通過進(jìn)一步的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)。

[1]Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012[J]. Crit Care Med, 2013, 41(2):580-637.

[2]Li B, Ma GG, Liu JQ, et al. Distribution characteristics of liquid sequestration in rats with sepsis[J]. Med J Chin PLA, 2012,37(3): 217-220. [李斌, 馬國光, 劉景全, 等. 膿毒癥大鼠液體扣押的分布特征[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 37(3): 217-220.]

[3]Annane D, Bellissant E, Cavaillon JM. Septic shock[J]. Lancet,2005, 365(9453): 63-78.

[4]Gao P, Zhu QW, Du RX, et al. Relationship between N-terminalpro-B-type natriuretic peptide and left ventricular mass index in elderly hypertension patients[J]. Chin J Rehabil Theory Pract,2011, 17(5): 454-456.[高鵬, 朱啟偉, 杜瑞雪, 等. 老年高血壓患者不同心室構(gòu)型與氮末端B型腦鈉肽前體的相關(guān)性[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐, 2011, 17(5): 454-456.]

[5]Zhu JY, Yang P, Wang XH, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels in patients with sepsis and analysis of brain natriureti c peptide on early prognosis[J]. Chin J Geriatr Care, 2013,11(5):11-13. [朱金源, 楊平, 王曉紅, 等. 血漿腦鈉肽與膿毒癥患者相關(guān)性分析及其對早期預(yù)后的影響[J]. 中國老年保健醫(yī)學(xué), 2013, 11(5): 11-13.]

[6]Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsangaris I, Karenni T, et al.Procalcitonin as an early indicator of outcome in sepsis: a prospective observation study[J]. J Hosp Infect, 2011, 77(1):58- 63.

[7]Gao HG, Tang SY, Zhu SH, et al. Value of procalcitonin and c-reaction protein in predicting the prognosis of transferred patients with pneumonia combined with sepsis[J]. West Chin Med J, 2013, 28(9): 1342-1344. [高宏光, 唐時(shí)元, 朱姝姮, 等.血清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白對轉(zhuǎn)診肺炎合并膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值分析[J]. 華西醫(yī)學(xué), 2013, 28(9): 1342-1344. ]

[8]Zhu G, Liu B. Diagnostic value of serum C-reactive protein and procalcitonin on sepsis[J]. J Bengbu Med Coll, 2011, 36(12):1336-1338. [朱剛, 劉寶. 血清C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平對膿毒癥的診斷價(jià)值[J]. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2011, 36(12): 1336-1338.]

[9]Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J].Intensive Care Med, 2003, 29(4): 530-538.

[10]Suarez-Santamaria M, Santolaria F, Perez-Ramirez A, et al.Prognostic value of inflammatory markers (notably cytokines and procalcitonin), nutritional assessment, and organ function in patients with sepsis[J]. Eur Cytokine Netw, 2010, 21(1): 19-26.

[11]Wang ZG. Viewpoint on the current status of researches on sepsis[J]. Med J Chin PLA, 2012, 37(11): 1011-1014. [王正國.當(dāng)前膿毒癥研究的思考[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 37(11):1011-1014.]

[12]Chen MM, Liu YN, Cao Y, et al. Risk factors and prognosis of septic acute kidney injury: a clinical analysis[J]. Chin J Prac t Intern Med, 2012, 32(7): 537-539. [陳銘銘, 劉一娜, 曹勇, 等.膿毒癥急性腎損傷危險(xiǎn)因素及對預(yù)后影響318例分析[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2012, 32(7): 537-539.]

[13]Tong S, Lu CL, Li Y, et al. Relationship between lipid levels,hs-CRP and APACHEII score at initial stage of illness in the patients with sepsis[J]. Shanxi Med J, 2014, 43(3): 250-252. [仝珊, 盧彩蘭, 李燕, 等. 膿毒癥患者血脂水平與超敏C反應(yīng)蛋白APACHEII評分關(guān)系研究[J]. 山西醫(yī)藥雜志, 2014, 43(3):250-252.]

[14]AI Tehewy M, EI Houssinie M, EI Ezz NA, et al. Developing severity adjusted quality measures for intensive care units[J]. Int J Health Care Qual Assur, 2010, 23(3): 277-286.

[15]Meng FS, Su L, Tang YQ, et al. Serum procalcitonin at the time of admission to the ICU as a predictor of short-term mortality[J].Clin Biochem, 2009, 42(10-11): 1025-1031.

[16]Bloos F, Reinhart K. Rapid diagnosis of sepsis[J]. Virulence,2014, 5(1): 154-160.

[17]Tang BM, Eslick GD, Craig JC, et al. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic rev iew and meta-analysis[J]. Lancet Infect Dis, 2007, 7(3): 210-217.

[18]Lv H, Guan J, Ma LH. The changes of high Procalcinin has a significant relationship with the prognosis of patients with se vere sepsis[J]. Guide Chin Med, 2010, 8(34): 16-17. [呂紅, 官軍, 馬林浩. 高濃度降鈣素原動(dòng)態(tài)變化與嚴(yán)重膿毒癥患者預(yù)后的關(guān)系[J]. 中國醫(yī)藥指南, 2010, 8(34): 16-17.]

[19]Liu HL, Liu GH, Ma QB. Value of procalcitonin in the early diagnosis of sepsis in department of emergency[J]. Chin Crit Care Med, 2012, 24(5): 298-301. [劉慧琳, 劉桂花, 馬青變. 降鈣素原對急診膿毒癥患者早期診斷的價(jià)值[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué), 2012, 24(5): 298-301.]

[20]Xing YB, Dai LM, Zhao HZ, et al. Diagnostic and prognostic value of procalcitonin and common inflammatory markers combining SOFA score in patients with sepsis in early stage[J].Chin Crit Care Med, 2008, 20(1): 23-28. [邢豫賓, 戴路明, 趙煥之, 等. 血清降鈣素原和常用炎癥指標(biāo)結(jié)合SOFA評分對膿毒癥早期診斷和預(yù)后價(jià)值的評價(jià)[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué), 2008, 20(1): 23-28.]

[21]Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, et al. A new natriuretic peptide in porcine brain[J]. Nature, 1988, 332(6159): 78-81.

[22]Burke MA, Cotts WG. Interpremfion B-type peptide in cardiac disease and other comorbid conditions[J]. Heart Fail Rev, 2007,12(1): 23-36.

[23]Post F, Weilemann LS, Messow CM, et al. B-type natriuretic peptide as a marker for sepsis-induced myocardial depression in intensive care patients[J]. Crit Care Med, 2008, 36(11): 3030-3037.

[24]Varpula M, Pulkki K, Karlsson S, et al. Predictive value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in severe sepsis and septic shock[J]. Crit Care Med, 2007, 35(5): 1277-1283.

[25]Ma PL. Knowledge and challenge: inspiration gained from the epidemiological trend of sepsis[J]. Med J Chin PLA, 2012,37(11): 1015-1018. [馬朋林. 認(rèn)識(shí)與挑戰(zhàn)：膿毒癥流行病學(xué)變化的啟示[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 37(11): 1015-1018.]

[26]Wang HY, Liao PH. Clinical progress of sepsis bundle treatment[J]. Tianjin Med J, 2013, 41(4): 392-394. [王海彥,廖品琥. 膿毒癥集束化治療的臨床研究進(jìn)展[J]. 天津醫(yī)藥,2013, 41(4): 392-394.]