常保超，陳衛(wèi)東*，張 燕，畢婭欣，劉 磊，張繼強(qiáng)

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病科，安徽蚌埠 233000;2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽蚌埠 233000)

糖尿病腎病 (Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病 (Diabetes mellitus，DM)最常見嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要原因。糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制不明，目前研究認(rèn)為與糖代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、細(xì)胞因子以及遺傳背景等多種因素綜合作用有關(guān)［1］。近年來炎癥反應(yīng)在糖尿病腎病中的作用逐漸受到人們的重視，因此，針對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)已成為治療及防治糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵［2］。雷公藤多苷具有免疫抑制和抗炎作用，可通過抑制炎癥反應(yīng)，達(dá)到抗增殖的目的，改善腎小球損傷，延緩糖尿病腎病進(jìn)展［3］。黃芪是“扶正固本、補(bǔ)益中氣”的常用中藥，具有補(bǔ)氣升陽的功效，具有很好的調(diào)節(jié)免疫及抗氧自由基、保護(hù)肝臟、降低尿蛋白及改善腎功能的功效［4］。本實(shí)驗(yàn)旨在探討炎癥反應(yīng)與2型糖尿病腎病的關(guān)系及雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆粒治療2型糖尿病腎病患者尿蛋白和延緩腎臟損害的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月至2013年12月在我院腎病科及內(nèi)分泌科住院及門診治療的2型糖尿病腎病患者72例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且尿蛋白定量≥2.0 g/24 h，血肌酐水平在正常范圍，患者依從性好，并知情同意。排除合并心、肝、腎原發(fā)病變和自身免疫疾病所致的尿蛋白異常，嚴(yán)重高血壓，且難以控制者，活動(dòng)性肝炎者，近1月內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重感染者，近6月內(nèi)出現(xiàn)腦梗死或腦出血、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等嚴(yán)重心腦血管事件的患者。將符合條件的糖尿病腎病患者按入院順序隨機(jī)分成以下3組，常規(guī)治療組24例，其中男15例，女9例，年齡39～69歲，平均 (56.60±9.00)歲，糖尿病病程5～16年，平均 (10.79±3.60)年;雷公藤多苷治療組24例，其中男17例，女7例，年齡43～70歲，平均(56.38±7.44)歲，糖尿病病程6～17年，平均(11.92±3.12)年。雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆粒治療組24例，其中男14例，女10例，年齡44～69歲，平均 (54.14±7.13)歲，糖尿病病程6～18年，平均 (11.72±3.62)年。

1.2 治療方法 3組患者均給予常規(guī)降糖 (胰島素或口服降糖藥物)、控制血壓、血脂等治療，控制血糖 (空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L)、血壓穩(wěn)定在140/90 mmHg范圍以內(nèi)。雷公藤多苷治療組給予雷公藤多苷 (10 mg/片，上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，藥準(zhǔn)字號(hào)Z31020415)60 mg/d，分3次口服;雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆粒治療組采用雷公藤多苷片60 mg/d，分3次口服，黃芪顆粒 (4 g/袋，四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司，藥準(zhǔn)字號(hào)20003380，無蔗糖型)，4 g/次，2次/d，維持治療12周。服藥期間觀察有無嚴(yán)重感染及 (2周、6周、12周)檢測(cè)肝功能、血常規(guī)，如出現(xiàn)明顯肝功能異常 (丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常值上限2倍者)或外周血白細(xì)胞降低＜3.0×109/L，嚴(yán)重感染給予停藥觀察，退出實(shí)驗(yàn)。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于隨訪點(diǎn)記錄患者血壓、血糖、24 h尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、C反應(yīng)蛋白 (CRP)、血白細(xì)胞等檢查指標(biāo)，并留取血標(biāo)本離心血漿－80℃冰箱保存，ELISA法檢測(cè)血漿炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)。詳細(xì)記錄隨訪過程中不良事件 (丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常值上限2倍者)，胃腸道反應(yīng) (惡心、嘔吐等)，血白細(xì)胞降低等并發(fā)癥。不良事件出現(xiàn)后需分析是疾病本身還是治療藥物所致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用兩變量間直線相關(guān)分析 (Pearson)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 符合入組條件糖尿病腎病患者共72例，常規(guī)治療組24例，失訪2例，到達(dá)隨訪終點(diǎn)共22例。雷公藤多苷治療組24例，隨訪中1例因不良事件退出，2例失訪，到達(dá)隨訪終點(diǎn)21例;雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆粒治療組24例，無因不良事件退出隨訪，失訪2例，到達(dá)隨訪終點(diǎn)列入療效分析22例;入組時(shí)3組患者年齡、性別分布、病程無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 3組患者生化指標(biāo)及炎癥因子水平比較 入組時(shí)3組患者收縮壓、舒張壓、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、空腹血糖、炎癥因子無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療12周后3組患者血C反應(yīng)蛋白、單核細(xì)胞趨化因子-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1水平較治療前出現(xiàn)明顯下降 (P＜0.05或P＜0.01)，雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆粒治療組下降更為明顯，與常規(guī)治療組及雷公藤多苷治療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01);3組治療后血白蛋白及24 h尿蛋白水平較治療前改善，雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆粒治療組及雷公藤多苷治療組較前改善比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)，而雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆粒治療組改善更明顯;3組治療前后的血肌酐、尿素氮水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意 (P＞0.05)見表1，表2。

表1 3組患者治療前后尿蛋白定量及生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of 24 h urinary protein and biochemical indexes in patients with diabetic nephropathy before and after treatment

表2 3組患者治療前后炎癥因子水平變化Tab.2 Comparison of serum inflammatory factors levels in patients with diabetic nephropathy before and after treatment

2.3 相關(guān)性分析 炎癥因子與腎臟損傷指標(biāo)24 h尿蛋白定量相關(guān)性分析，CRP與24 h尿蛋白 (r=0.451，P＜0.01)，MCP-1與 24 h尿蛋白 (r=0.535，P ＜0.01)、TGF-β1與 24 h尿蛋白 (r=0.501，P＜0.01)，說明炎癥因子水平與尿蛋白定量成正相關(guān)。

2.4 不良反應(yīng) 雷公藤多苷治療組1例患者出現(xiàn)白細(xì)胞降低退出觀察，3例出現(xiàn)肝功能損傷，給予保護(hù)肝臟藥物 (甘草酸二胺膠囊)應(yīng)用后恢復(fù)正常，未退出觀察，2例患者出現(xiàn)惡心、胃腸道不適癥狀，3 d后自行緩解未退出觀察。雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆粒治療組1例出現(xiàn)肝功能損傷，給予藥物(甘草酸二胺膠囊)治療后恢復(fù)正常范圍。

3 討論

近年來炎癥在糖尿病腎病中的作用受到人們的重視，眾多炎性細(xì)胞因子、趨化因子 (MCP-1)、和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子 (TGF-β1)［5］、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及組織抑制因子等相互作用，擴(kuò)大了炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)糖尿病腎病的進(jìn)展，因此糖尿病腎病被認(rèn)為是一種慢性免疫炎癥性疾病。糖尿病腎病大量蛋白尿發(fā)生的重要病理生理機(jī)制是在高糖狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)異常及免疫炎癥反應(yīng)基礎(chǔ)上，出現(xiàn)的腎小球基膜、足細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其功能的改變［6］。尿蛋白的程度反應(yīng)糖尿病腎病腎損傷的嚴(yán)重程度，是預(yù)測(cè)糖尿病腎病患者進(jìn)入終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大量臨床研究證實(shí)大量蛋白尿與腎小球?yàn)V過功能快速下降有關(guān)，并且導(dǎo)致腎小球硬化加重［7］。因此，尿蛋白水平是預(yù)測(cè)糖尿病腎病遠(yuǎn)期預(yù)后的重要臨床指標(biāo)。目前糖尿病腎病的治療，多采用ACEI/ARB及積極控制血壓改善血流動(dòng)力學(xué)因素，控制血糖改善代謝狀態(tài)，可以降低患者微量尿蛋白的排出，延緩病變進(jìn)展速度，但對(duì)于糖尿病腎病大量蛋白尿患者，療效欠佳。

近年來針對(duì)糖尿病腎病的免疫炎癥發(fā)病機(jī)制，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用免疫抑制劑霉酚酸酯、來氟米特、雷公藤多苷等對(duì)糖尿病腎病大鼠進(jìn)行干預(yù)取得較好效果［8］。張勇軍等研究雷公藤多苷可以通過減輕糖尿病腎病大鼠的蛋白尿和腎小球硬化從而達(dá)到較好的腎臟保護(hù)作用，其機(jī)制可能與雷公藤多苷減輕腎組織中的炎癥反應(yīng)有關(guān)［9］。郝麗等研究雷公藤多苷具有減輕糖尿病腎病蛋白尿，保護(hù)及修復(fù)糖尿病腎病大鼠足細(xì)胞病變的作用，其機(jī)制與其上調(diào)nephrin和podocin蛋白的表達(dá)有關(guān)［10］。作者前期研究得出，糖尿病大鼠腎組織MCP-1表達(dá)較對(duì)照組顯著增強(qiáng)，雷公藤多苷在糖尿病腎病大鼠中可能通過下調(diào)MCP-1水平來緩解腎組織病理改變，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用［11］。同時(shí)作者研究提示雷公藤多苷可延緩腎組織纖維化，其機(jī)制可能與雷公藤多苷抑制促纖維化細(xì)胞因子TGF-β1及下游細(xì)胞因子Gremlin的表達(dá)，上調(diào)抗纖維化因子BMP-7的表達(dá)相關(guān)［12］。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病腎病屬“消渴”、 “虛勞”、“水腫”，“關(guān)格”等范疇。治療上多采用補(bǔ)益肝腎，滋陰潛陽;溫補(bǔ)脾腎，利水消腫;補(bǔ)益肺胃，益氣養(yǎng)陰;清利濕熱，活血通絡(luò)［13］;滋陰降火，化濕泄?jié)岬取乃幬锱湮閬砜蠢坠俣嘬张c黃芪聯(lián)合既可以滋陰益氣、活血通絡(luò)又能祛風(fēng)除濕，符合糖尿病腎病的病因病機(jī)。本實(shí)驗(yàn)隨訪12周3組患者癥狀均較前好轉(zhuǎn)，尿蛋白定量、炎癥因子CRP、MCP-1、TGF-β1較前降低，雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆粒組較明顯。治療12周時(shí)3組患者血清白蛋白比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆粒組升高明顯。對(duì)炎癥因子MCP-1、TGF-β1、CRP與腎臟損傷指標(biāo)24 h尿蛋白定量相關(guān)性分析說明炎癥因子水平與尿蛋白定量成正相關(guān)，炎癥反應(yīng)參與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展，雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆?？赏ㄟ^抑制糖尿病腎病患者炎癥反應(yīng)，降低尿蛋白，保護(hù)腎臟。3組治療前后腎功能指標(biāo)血肌酐及尿素氮無明顯變化，可能與隨訪時(shí)間短有關(guān)，有待進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪觀察。雷公藤多苷臨床應(yīng)用的研究發(fā)現(xiàn)其主要的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng) (惡心、嘔吐、食欲不振、腹脹)，骨髓抑制 (白細(xì)胞減低)及肝功能損害等［14］。本研究雷公藤多苷與黃芪顆粒聯(lián)合治療組不良反應(yīng)較雷公藤多苷治療組減少，表明雷公藤多苷與黃芪顆粒聯(lián)合應(yīng)用可提高療效，降低不良反應(yīng)。

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