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        眼用葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠劑的制備及其性質(zhì)考察

        2014-11-04 15:09:44吳艷麗張朵朵危紅華宋艷麗李莎莎郝保華
        中成藥 2014年7期
        關(guān)鍵詞:溫敏葛根素膠凝

        吳艷麗,張朵朵,危紅華,宋艷麗,李莎莎,郝保華

        (西北大學生命科學學院,陜西西安 710069)

        葛根素 (Puerarin)為異黃酮類化合物,在甲醇中溶解,在水中微溶,在三氯甲烷或乙醚中不溶[1]。臨床及實驗證明具有β受體阻滯作用,能降低眼內(nèi)壓,對青光眼、糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變和局部缺血的視網(wǎng)膜病均有治療作用[2]。目前,滴眼液占眼用制劑的90%,雖給藥方便、計量準確,但給藥后遭受角膜前的急速流失,眨眼將有90%的藥量損失,生物利用度低[3]。為了克服這些不足,許多研究者試圖開發(fā)滯留型給藥系統(tǒng),有研究者制備了葛根素脂質(zhì)體滴眼液[4],雖然可以提高藥物在眼部的生物利用度,促進藥物穿透角膜的吸收,但包封效果不理想,且滴入眼部在角膜前容易流失;也有研究者制備成原位凝膠[5],雖提高了滯留時間,但在初期相變過程中往往有大量藥物釋放,容易造成“突釋”現(xiàn)象[6]。為了改善這一不足,本實驗以葛根素為研究對象將兩種劑型有效結(jié)合,先將其制備成具有緩釋作用的柔性脂質(zhì)體,再進一步制備成溫敏凝膠,不僅達到提高滯留時間、延長藥物療效、提高生物利用度,而且可以改善制劑中出現(xiàn)的藥物突釋現(xiàn)象,為葛根素眼用創(chuàng)新劑型的開發(fā)研究奠定基礎(chǔ)。

        1 儀器與材料

        島津 LC—20AT高效液相色譜儀;YP—5001電子精密天平 (上海良平儀器儀表有限公司);1TGL—16B離心機 (上海安亭科學儀器有限公司);HH—S恒溫水浴鍋 (江蘇省金壇市恒豐儀器廠);GEM—1400透射電子顯微鏡 (GEOL);激光動態(tài)散射儀 ZEN3600(英國 Malvern公司);RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 (上海亞榮生化儀器廠);SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵 (鞏義市予華儀器有限責任公司);SB3200水浴式超聲儀 (上海必能信超聲有限公司)。

        葛根素 (西安小草植物科技有限責任公司,質(zhì)量分數(shù)>98.0%);葛根素對照品 (中國食品藥品檢定研究院,純度 99.9%,批號 110752-200912);葛根素滴眼液 (杭州易舒特藥業(yè)有限公司,國藥準字H20093867);大豆卵磷脂、膽固醇(生物試劑,天津市博迪化工有限公司);泊洛沙姆407、泊洛沙姆188(P407、P188,西安悅來生物科技有限公司);甲醇 (Sigma公司,色譜純);1,2-丙二醇 (天津市致遠化學試劑有限公司,純度>99.0%);微孔濾膜 (0.22 μm,0.45 μm 上海新亞藥業(yè)有限公司)。

        家兔 (普通),雌雄不限 (由西安交通大學實驗動物中心提供,合格證號為醫(yī)動字第08-018號)。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 柔性脂質(zhì)體的制備 根據(jù)文獻[7]方法及預(yù)實驗,采用薄膜分散法制備,稱取大豆卵磷脂0.6 g,膽固醇 0.3 g,溶于 20 mL乙醇中,與10 mL甲醇溶解的0.06 g葛根素溶液一起置于茄型瓶中,40℃恒溫水浴中減壓 (-0.05 MPa)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑,至瓶壁上形成均勻透明的薄膜,另取15 mL丙二醇溶于45 mL蒸餾水中,加入上述附有薄膜的茄型瓶內(nèi),旋轉(zhuǎn)60 min使脂類膜材脫落進行水合,之后將其轉(zhuǎn)入具塞三角瓶中,冰水浴超聲混合10 min,過0.45 μm微孔濾膜,制備成含藥1 mg/mL的葛根素柔性脂質(zhì)體。在上述甲醇溶液中不加葛根素同法制得空白柔性脂質(zhì)體。4℃冷藏,備用。

        2.2 粒徑和Zeta電位測定 取上述葛根素柔性脂質(zhì)體適量,以水為分散介質(zhì)稀釋30倍,用激光動態(tài)散射儀測得其平均粒徑為170.6 nm,多分散指數(shù)為0.160,其粒徑分布圖如圖1所示;Zeta電位為-53.7 mV,其Zeta電位圖如圖2所示。

        圖1 葛根素柔性脂質(zhì)體的粒徑分布圖Fig.1 Particle size distribution of puerarin flexible liposomes

        圖2 葛根素柔性脂質(zhì)體Zeta電位圖Fig.2 Particle surface potential of puerarin flexible liposomes

        2.3 葛根素柔性脂質(zhì)體的形態(tài)觀察 取葛根素柔性脂質(zhì)體適量,以水為分散介質(zhì)進行稀釋,滴于銅網(wǎng)上用2%磷鎢酸負染,置于透射電鏡下觀察粒子形態(tài),葛根素柔性脂質(zhì)體呈類圓形微球體,見圖3。

        圖3 葛根素柔性脂質(zhì)體的透射電鏡圖Fig.3 Puerarin flexible liposomes under TEM

        2.4 包封率的測定 準確吸取0.2 mL葛根素柔性脂質(zhì)體于10 mL量瓶中,加甲醇破膜定容至刻度,為A液。另取0.2 mL載藥柔性脂質(zhì)體經(jīng)葡聚糖凝膠G-50柱分離葛根素柔性脂質(zhì)體與游離的葛根素,將分離出的游離藥合并為B液并定容至10 mL,將A液和B液分別過0.22 μm濾膜,采用“2.6.1”項下方法測定葛根素量,A和B分別對應(yīng)總藥量和游離藥量。按照《中國藥典》2010年版脂質(zhì)體包封計算公式計算包封率 (E):

        其中,W總為總藥量,W游為游離藥物量。計算結(jié)果顯示,制備的葛根素柔性脂質(zhì)體的平均包封率為 (63.52±2.34)%。

        2.5 柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠的制備 采用冷溶法[8]制備柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠。稱取處方量的P407和P188,緩慢加入一定量的柔性脂質(zhì)體溶液中,攪拌后置于4℃冰箱中冷藏48 h,使其完全溶解。分別得含藥量為0.9 mg/mL(m/V)的葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠和空白柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠。

        2.6 葛根素測定方法的建立

        2.6.1 色譜條件 wondonsail C18-WR色譜柱(150 mm ×4.6 mm,5 μm),流動相為甲醇-水(30∶70),體積流量 0.5 mL/min,檢測波長為250 nm,柱溫30℃,進樣量20 μL。

        2.6.2 對照品溶液的配制及線性關(guān)系考察 精密稱取60℃下減壓干燥至恒定質(zhì)量的葛根素對照品20 mg,置20 mL量瓶中,甲醇定容至刻度,制得1 mg/mL的對照品溶液。然后精密量取一定量葛根素對照品溶液,用甲醇配制成質(zhì)量濃度分別1、5、10、20、50、100、200、300 μg/mL的葛根素對照品溶液,高效液相色譜儀測定。以峰面積積分值為縱坐標,葛根素質(zhì)量濃度為橫坐標作圖,得回歸方程為A=1.9×105C+1.2×106,r2=0.9998,表明葛根素在1~300 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

        2.6.3 供試品溶液的制備 精密吸取葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠1.0 mL,置100 mL量瓶中,加甲醇超聲溶解并定容至刻度,即得供試品溶液。

        2.6.4 空白對照溶液的制備 精密吸取空白葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠1.0 mL,置100 mL量瓶中,加甲醇超聲溶解并定容至刻度,即得空白對照溶液。

        2.6.5 專屬性試驗 精密吸取對照品溶液、供試品溶液和空白對照溶液各20 μL,注入高效液相色譜儀進行測定。結(jié)果顯示,在該色譜條件下葛根素峰形穩(wěn)定,柔性脂質(zhì)體和溫敏凝膠的輔料對葛根素的測定無干擾,其色譜圖見圖4。

        2.6.6 精密度試驗 分別配制低、中、高 (5、100、300 μg/mL)3個質(zhì)量濃度的對照品溶液,按“2.6.1”項下的色譜條件測定,分別于一天內(nèi)重復進樣3次,得到日內(nèi)RSD值分別為1.05%、0.86%、1.04%。連續(xù)3 d測定,得到日間RSD值分別為1.58%、0.96%、1.24%。

        2.6.7 回收率試驗 制備空白柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠,分別加入不同量的葛根素對照品溶液于量瓶中,用甲醇破乳并制成質(zhì)量濃度分別為5、100、300 μg/mL的樣品溶液各3份。按“2.6.1”項下色譜條件測定,結(jié)果各質(zhì)量濃度 (5、100、300 μg/mL)的平均回收率分別為99.12%、99.18%、99.50%。表明使用該法測定葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠中藥物的量準確可靠。

        圖4 葛根素對照品 (A)、葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠(B)、空白柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠 (C)的HPLC圖Fig.4 HPLC chromatograms of puerarin reference substance(A),puerarin flexible temperature sensitive liposomegel(B),and blank flexible temperature sensitive liposomegel(C)

        2.7 膠凝溫度的測定 采用試管倒置法[9]進行膠凝溫度的測定。測定時所用試管及加入凝膠體積相同,均采用20 mL試管中加入凝膠溶液2 mL,置于恒溫水浴鍋中,試管內(nèi)液面低于水面,測試溫度為25.0~34.5℃,升溫速率為0.2℃/min,倒置后溶液不再流動時的最低溫度為膠凝溫度。

        2.8 模擬淚液的配制 精密稱取氯化鈉6.8 g,碳酸氫鈉2.0 g,氯化鉀1.4 g和二水氯化鈣0.08 g至燒杯中,去離子水溶解后轉(zhuǎn)移至1000 mL量瓶中,加去離子水稀釋至刻度,即得模擬淚液 (simulated tear fluid,STF)[10]。

        2.9 葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠的處方優(yōu)化

        2.9.1 星點效應(yīng)面法優(yōu)選處方基質(zhì) P407與P188的濃度和比例是影響溫度敏感型凝膠性質(zhì)最主要的因素,許多研究證明,P407濃度增加,其膠凝溫度降低,隨著P188加入量的增加,膠凝溫度呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢[11-12]。據(jù)報道,結(jié)膜囊內(nèi)淚液的體積約為7 μL,而每滴滴眼劑的平均體積為40 μL,這就意味著當?shù)窝蹌┑稳虢Y(jié)膜囊內(nèi)后,有可能全部被淚液稀釋。因此,本實驗選擇P407的濃度范圍為20%~25%,P188的濃度范圍為1%~5%,將凝膠與模擬淚液以40∶7的比例進行混合稀釋,采用Design-Expert 8.0.6軟件進行實驗安排,以淚液稀釋前和淚液稀釋后膠凝溫度為考察指標進行2因素5水平星點設(shè)計。按照星點設(shè)計原理安排13次試驗,各試驗結(jié)果見表1。

        表1 不同濃度組合P407、P188的膠凝溫度Tab.1 Gelation temperature of different P407 and P188 concentration combinations

        為了更直觀地看出 P407和P188濃度對膠凝溫度影響的變化規(guī)律,根據(jù)試驗結(jié)果,采用Design-Expert 8.0.6軟件繪制P407濃度、P188濃度和膠凝溫度之間的三維立體圖,見圖5、6。以淚液稀釋前膠凝溫度高于25℃,淚液稀釋后膠凝溫度接近34.5℃為依據(jù),進行處方的篩選優(yōu)化,在圖中找出最佳膠凝溫度時的P407和P188的濃度分別為22.5%和3.0%,膠凝溫度為 (33.20±0.20)℃(n=3)。

        2.9.2 藥物及輔料對膠凝溫度的影響 將處方量組成的凝膠基質(zhì)分別分散在水、空白柔性脂質(zhì)體和葛根素柔性脂質(zhì)體中,分別測定淚液稀釋前后的膠凝溫度。結(jié)果見表2??梢姡鸶睾涂瞻兹嵝灾|(zhì)體輔料對處方量泊洛沙姆溶液的膠凝溫度影響均較小。

        圖5 STF稀釋前膠凝溫度Fig.5 Gelation temperature before STF dilution

        圖6 STF稀釋后膠凝溫度Fig.6 Gelation temperature after STF dilution

        表2 葛根素和柔性脂質(zhì)體輔料對膠凝溫度的影響Tab.2 Effects of puerarin and flexible liposomes excipients on gelling temperature

        2.10 凝膠溶蝕與體外藥物釋放考察 采用無膜溶出法[13]考察凝膠溶蝕特征。以模擬淚液為釋放介質(zhì),取葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠2.3 g置于10 mL具塞刻度試管中,精密稱定質(zhì)量,在34.5℃恒溫水浴振蕩器中放置15 min,待樣品形成凝膠后加入2.4 mL釋放介質(zhì),恒溫振蕩。每30 min取出全部釋放介質(zhì)后擦干試管外表面,迅速稱定質(zhì)量,再將試管放入恒溫水浴振蕩器中,平衡15 min,補充同溫同體積新鮮釋放介質(zhì),重復操作,相鄰時間點的質(zhì)量差為凝膠溶蝕量??疾炷z溶蝕行為的同時測定藥物的釋放量,將溶蝕試驗每次取出的全部溶液置于5 mL量瓶中稀釋至刻度,搖勻后過濾膜,測定葛根素含量。以凝膠累積溶蝕量對時間作圖,得到凝膠經(jīng)時溶蝕曲線,以藥物累積釋放量對時間作圖,得到藥物釋放曲線。結(jié)果見圖7。可知,在剛開始的6 h內(nèi),其溶蝕速率和釋放速率均較快,平均累積量分別為65.74%、48.64%,此后,其溶蝕速率和釋放速率相對緩慢,13h累積溶蝕量為94.00%,13h累積釋放量為75.27%。

        圖7 葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠溶蝕和釋放曲線Fig.7 Dissolution and release curves of temperature sensitive puerarin flexible liposome gel

        2.11 眼部滯留時間試驗 取葛根素滴眼液、葛根素柔性脂質(zhì)體滴眼液、葛根素溫敏凝膠滴眼液和葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠滴眼液,分別加入2%的熒光素納,混合均勻。選擇眼部無疾病的健康家兔12只,隨機分為4組,每組3只。第1組家兔眼中滴入1滴葛根素滴眼液,第2組家兔眼中滴入1滴葛根素柔性脂質(zhì)體滴眼液,第3組家兔眼中滴入1滴葛根素溫敏凝膠滴眼液,第4組家兔眼中滴入1滴葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠滴眼液。滴入后使家兔眼睛被動閉合10 s左右,每隔10 min用紫外燈在365 nm波長處觀察眼角膜表面的連續(xù)熒光層強弱,角膜表面的連續(xù)熒光層消失的時間為眼部滯留時間。觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn),葛根素滴眼液給藥后熒光主要集中在結(jié)膜區(qū),但大部分從眼角溢出,平均30 min后眼部已無黃色熒光;葛根素柔性脂質(zhì)體滴眼液在眼角膜停留時間較長,70 min后熒光層消失;葛根素溫敏凝膠滴眼液在眼部立即形成塊狀凝膠,130 min時熒光層消失,而葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠滴眼液在滴入結(jié)膜囊內(nèi)后也立即形成塊狀凝膠,隨后由于淚液的稀釋和眼臉的剪切作用在眼表明逐漸溶蝕并形成一層凝膠膜,150 min時結(jié)膜囊內(nèi)還殘留少量熒光,160 min時熒光消失。與滴眼液和柔性脂質(zhì)體滴眼液相比,柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠的眼部滯留時間延長,是滴眼液的5.3倍,平均滯留時間也較葛根素溫敏凝膠長。

        2.12 初步穩(wěn)定性試驗 將最優(yōu)處方下的葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠分別置于4、25、30、40℃環(huán)境下,于1個月取樣觀察,以葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠的外觀性狀和膠凝溫度為指標,觀察其穩(wěn)定性。結(jié)果見表3,說明其性質(zhì)初步穩(wěn)定。

        表3 不同溫度下葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠的外觀性狀和膠凝溫度 (n=3)Tab.3 Appearance characters and gelling temperature under different temperatures(n=3)

        2.13 眼部刺激性試驗 采用同體自身對照法[14]。選擇健康無疾病的家兔3只,以生理鹽水為空白對照,在每只家兔左眼中滴入生理鹽水,右眼中滴入葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠滴眼液,給藥后眼睛被動閉合10 s左右,依照《中華人民共和國衛(wèi)生部新藥研究指導原則匯編》中的眼部刺激性試驗標準進行評分,以角膜是否有渾濁現(xiàn)象及渾濁程度、虹膜是否正常及異常程度、結(jié)膜中瞼結(jié)膜、球結(jié)膜部位血管是否正常及充血明顯程度為評分標準,將每只家兔角膜、虹膜和結(jié)膜反應(yīng)的分值相加的總和除以動物數(shù),就是受試動物對眼部刺激的最后分值。單次給藥后,采用手持裂隙燈在不同時間點(1、2、4、24、48、72 h)對眼部進行檢查,每只兔眼均無異?,F(xiàn)象,綜合評分均為0分,眼部刺激性反應(yīng)積分與對照組無差異,表明葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠滴眼液單次給藥對兔眼無刺激性。多次給藥試驗中,每只每次給藥1滴,約40 μL,每天3次,共7 d,觀察并記錄每只家兔的眼睛局部反應(yīng),發(fā)現(xiàn)有一只在給藥第6天右眼出現(xiàn)少量異常分泌物,記為1分,停藥2 d后分泌物消失。觀察點眼部刺激性反應(yīng)均未超過3分,眼部刺激性反應(yīng)與對照組比較無明顯差異,表明葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠滴眼液連續(xù)給藥后對兔眼無刺激性。

        3 討論

        單一的凝膠制劑僅能在一定程度上增加藥物在給藥部位的滯留時間,但由于藥物在溶膠中擴散速率遠大于在凝膠中的擴散速率,因而在初期相變過程中往往有大量藥物釋放,易造成“突釋”現(xiàn)象[6];單一的柔性脂質(zhì)體在普通脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上加入了柔順劑,具有高強度的變形性和可塑性,能夠促進藥物穿透角膜,但存在一定的缺點,如給藥后在角膜前易流失,不能有效提高藥物在眼部的滯留時間。因此,制備一種柔性脂質(zhì)體-溫敏凝膠的復合制劑,既通過柔性脂質(zhì)體作用增加藥物在制劑中的緩釋性,而且其高強度的變形性在通過角膜時可以防止脂質(zhì)體囊泡破裂,改善溫敏凝膠的突釋現(xiàn)象;同時制劑也具有溫敏凝膠的溫度敏感性,在眼部給藥后黏度增大,延長了藥物在眼部的滯留時間,彌補了單一制劑的不足。試驗結(jié)果也表明,葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠平均以每小時9%的速度均勻釋放,膠凝初期并沒有出現(xiàn)突釋現(xiàn)象。并考察了葛根素及柔性脂質(zhì)體輔料對膠凝溫度的影響,發(fā)現(xiàn)它們對處方量凝膠基質(zhì)的影響均較小,這可能歸因于葛根素或組成葛根素柔性脂質(zhì)體輔料的分子結(jié)構(gòu)以及用料較少的原因。

        有研究表明,柔性脂質(zhì)體對藥物的包封率高于普通脂質(zhì)體,其穩(wěn)定性也遠遠大于普通脂質(zhì)體與非離子型囊泡[15]。因此,本實驗決定將葛根素制備成柔性脂質(zhì)體,實驗過程中選用了丙二醇、膽酸鈉和脫氧膽酸鈉分別作為柔軟劑制備不同的葛根素柔性脂質(zhì)體并測定其包封率,其中以丙二醇為柔軟劑的柔性脂質(zhì)體包封率最高,穩(wěn)定性好,因此,本實驗選擇以丙二醇為柔軟劑制備葛根素柔性脂質(zhì)體。對于眼部給藥,由于結(jié)囊內(nèi)充斥著不斷更新的淚液,因此,本實驗采用無膜溶出模型,模擬體內(nèi)環(huán)境研究眼用葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠的溶蝕與釋藥行為。

        本實驗曾試圖將含藥量較高的葛根素柔性脂質(zhì)體稀釋后分散在凝膠介質(zhì)中,但發(fā)現(xiàn)含藥量高的葛根素柔性脂質(zhì)體易出現(xiàn)分層現(xiàn)象,因此試驗過程中直接將P407和P188分散在葛根素柔性脂質(zhì)體中。在眼部刺激性反應(yīng)初次試驗中,將滴眼液從冰箱中取出后直接用于實驗,結(jié)果3只家兔的結(jié)膜處均出現(xiàn)輕微的充血現(xiàn)象,考慮到可能是低溫刺激的結(jié)果后,將葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠滴眼液在室溫下放置20 min后進行試驗。本實驗制備的葛根素柔性脂質(zhì)體溫敏凝膠具有均勻的緩釋作用,能明顯延長藥物在眼部的滯留時間,在眼部無刺激性且性質(zhì)穩(wěn)定,具有良好的臨床應(yīng)用前景,但其在眼內(nèi)的藥效學和藥代動力學有待進一步研究。

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