李碩，李敏，衛(wèi)營芳，李成義

(1.成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610075；2.甘肅中醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000)

甘肅省自然基金項目——當歸綠色加工技術研究(1212RJZA080)

△*

李敏，教授，研究方向：中藥品質(zhì)評價與資源開發(fā)；E-mail：028limin@163.com

中藥安全性評價的研究進展△

李碩1，2，李敏1*，衛(wèi)營芳1，李成義2

(1.成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610075；2.甘肅中醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000)

通過對近10年中藥安全性問題的文獻分析，總結(jié)引起中藥安全性問題的主要原因、中藥安全性評價的主要內(nèi)容及其方法，以及新技術在中藥安全性評價中的應用，并提出解決中藥安全性問題的建議，為中藥安全性評價的理論研究和標準體系的建立提供參考依據(jù)。

中藥；安全性評價；代謝組學；數(shù)據(jù)挖掘

近年來，全球掀起回歸自然熱，對傳統(tǒng)醫(yī)藥的需求和應用日益廣泛，中藥的資源優(yōu)勢、療效優(yōu)勢和預防保健優(yōu)勢也越來越被國內(nèi)外認可。與此同時，中藥所引起的不良反應事件也在不斷增多，特別是由比利時的腎毒性事件、新加坡的黃連素事件、日本的柴胡事件及國內(nèi)發(fā)生的魚腥草事件、刺五加事件等引發(fā)的關于中藥安全性的爭論也受到廣泛的關注。筆者就近10年來關于中藥安全性問題的研究進行概述，分析總結(jié)引起中藥安全性問題的主要原因、中藥安全性評價的主要內(nèi)容及其方法，并探討了新技術在中藥安全性評價中的應用，為保證中藥臨床用藥的安全有效提供參考。

1 引起中藥安全性問題的原因分析

1.1 對中藥存在認識偏差

長期以來，有相當一部分人認為“中藥是天然的，絕對安全無毒，無不良反應”；另有人以為中藥“有病治病，無病防病，可長期服用”。因受這種片面認識的誤導，部分人長期大量服用中藥，導致發(fā)生不良反應，甚至引起中毒。其實中藥安全是相對的，與化學藥比較，中藥相對比較安全，但中藥的安全不是絕對的。在中藥學中，有關“毒”的含義[1]，有狹義和廣義之分，所謂狹義的“毒”，即單指藥物對人體的傷害。廣義的“毒”，包括兩層含義，其一是指藥物的總稱，即指凡藥均可謂之為“毒藥”；其二指藥物的偏性。中醫(yī)藥學認為，藥物之所以治療疾病，就在于它具有某種或某些特定的、有別于其他藥物的偏性，臨床醫(yī)生正是取其偏性，以祛除病邪、調(diào)節(jié)臟腑的功能，從而糾正陰陽之盛衰，調(diào)整氣血之紊亂，最終達到治療目的。因此，應客觀公正地正確認識中藥，合理運用，才能充分發(fā)揮中藥獨特的治療作用。

1.2 中藥自身存在的質(zhì)量問題

中藥品種繁多，由于本草記載沿襲有誤，地區(qū)用語、使用習慣不同，類同品、代用品和民間用藥不斷出現(xiàn)；使得中藥的同名異物、同物異名、一藥多基原等情況普遍存在，有的來源于同屬不同種，有的甚至不同屬或不同科，結(jié)果其化學成分、藥理作用及臨床療效也不盡相同，導致中藥質(zhì)量參差不齊，有些代用品或地方習用品有毒副作用。

有些中藥本身含有具有毒副作用的化學成分，這些化學成分大多為生物的次生代謝產(chǎn)物，如生物堿、萜類、醌類、苷類、內(nèi)酯類等；有些礦物類藥材含有汞類、砷類、鉛類等化合物；還有一些成分具有雙重作用，即在一定劑量內(nèi)是能產(chǎn)生藥效的物質(zhì)，而服用過量時可產(chǎn)生不同程度的毒副作用，如烏頭堿、蒽醌類成分等；另有一些成分是在體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生了有毒成分，如肝毒性成分千里光堿、腎毒性成分馬兜鈴酸等[2]。而中藥中病原性微生物也會導致藥源性疾病的發(fā)生，嚴重影響了中藥的服用安全性[3]。

1.3 在生產(chǎn)加工、貯存、銷售等過程中引起的質(zhì)量問題

在中藥材生產(chǎn)加工、貯存、銷售等過程中，因為缺乏專業(yè)知識誤采誤種、采收加工不當、炮制不規(guī)范、貯存條件不達標、為了獲利人為摻假等因素，也影響了中藥材的質(zhì)量，并最終影響其療效和安全性[4-8]，如在藥材種植中濫用生長調(diào)節(jié)劑、產(chǎn)地加工中過量熏硫，嚴重影響藥材質(zhì)量和安全性，也損壞了中藥材的國際聲譽。此外，中藥材在采收、干燥、儲藏、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)也較易受到微生物的嚴重污染而影響其質(zhì)量和安全性。

1.4 不合理用藥

中醫(yī)治療疾病講究辨證施治，藥物配伍講究君臣佐使，用藥因人因地因時而異，隨癥加減，經(jīng)常會有同病異治、異病同治的情況。在臨床使用有毒中藥或含有毒性成分的中成藥時，劑量過大或療程過長，極易引起藥物積蓄中毒、誘發(fā)種種不良反應。資料顯示中藥的A類不良反應(毒性反應)的發(fā)生主要是因為用藥過量[9-10]；牛黃清心丸、朱砂安神丸等含砷化物具有致突變和致癌作用，久服會引起汞中毒癥狀，嚴重時可因全身極度衰竭而死亡。此外，給藥途徑也是影響中藥臨床用藥安全的主要環(huán)節(jié)。例如雙黃連制劑，由金銀花、黃芩、連翹經(jīng)提取制成，其各種口服制劑和外用制劑都比較安全，很少有不良反應的報道；而其水針劑或粉針劑，在注射給藥時則有部分患者出現(xiàn)頭暈、過敏性休克和過敏性肺炎等不良反應。究其原因，除了個別患者的過敏體質(zhì)外，主要是藥物純度不夠，含有少量雜質(zhì)所致[11]。中藥尤其是復方制劑，含有許多大分子物質(zhì)，經(jīng)靜脈輸入后，未除盡的半抗原物質(zhì)有可能與血漿蛋白結(jié)合，從而導致過敏性反應增多。因此，臨床上應結(jié)合藥物特性，根據(jù)患者病情的輕重緩急，適當選用中藥及制劑，確定適宜的劑量及療程，防止因藥物蓄積中毒而造成對人體的傷害，尤其要注意中藥注射劑的安全性問題。

1.5 中藥及其制劑不良反應的臨床和實驗研究不夠深入

目前中藥及其制劑不良反應的臨床和實驗研究還不夠深入，對中藥不良反應的化學成分及其作用機制、有毒成分、毒性機制等方面還不夠明確，影響了中藥不良反應的防治。臨床對于治療量與中毒量之間的關系、急性中毒的劑量、慢性中毒的主要癥狀及靶器官，中毒機理和解救的方法等還沒有系統(tǒng)的評價指標，不能為臨床用藥的安全性監(jiān)護和藥物的毒性防治提供可靠依據(jù)[12-16]。此外，由于中藥成分復雜多樣，往往作用于多靶點、多環(huán)節(jié)，部分中藥量效關系不明確[17-19]，而且具有雙向調(diào)節(jié)作用，如川芎小劑量時可引起子宮收縮，興奮心臟；大劑量時則抑制心臟，擴張血管，降低血壓。因此，許多中藥及其制劑不適合簡單的量效關系評價方法，需要針對其特殊性，進行不良反應的臨床和實驗研究，保證臨床用藥的安全有效。

2 中藥安全性評價的主要內(nèi)容及其評價方法分析

中藥的有害物質(zhì)是影響其安全性的重要因素，有害物質(zhì)包括內(nèi)源性有害物質(zhì)和外源性有害物質(zhì)兩大類[2]，其中內(nèi)源性有害物質(zhì)是指中藥本身所含有的具有毒副作用的化學成分，而外源性有害物質(zhì)主要包括殘留的農(nóng)藥、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、二氧化硫等，這些有害物質(zhì)主要來自于藥材種植、采收、加工、儲藏、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)以及飲片加工炮制、中成藥制劑生產(chǎn)過程中污染，也與植物本身的遺傳性和對某些有害物質(zhì)的富集能力等有關。中藥安全性評價主要針對其有害物質(zhì)采用毒理學、化學成分分析等方法進行檢測，對其制定限量標準，以保證臨床用藥的安全有效。常見外源性有害物質(zhì)的種類和檢測方法見表1。

表1 中藥中外源性有害物質(zhì)的種類及檢測方法

3 新技術在中藥安全性評價中的應用

3.1 代謝組學在中藥安全性評價中的應用

代謝組學是以生物體內(nèi)低分子質(zhì)量物質(zhì)的動態(tài)規(guī)律變化來表征生物體的生理病理變化趨勢，并最終還原相關聯(lián)的生物事件以揭示生物體的生理病理變化實質(zhì)和機制的一種全新的組學技術。隨著基于核磁共振、質(zhì)譜以及化學計量學軟件的代謝組學分析技術平臺的不斷發(fā)展，代謝組學技術為中藥毒性和安全性研究提供了嶄新的和強有力的技術手段，并得到了廣泛應用，如發(fā)現(xiàn)毒性物質(zhì)、探討毒性機制等[28-32]。美國食品和藥品管理局(FDA)已啟動了開展植物藥安全性和藥物毒性評價的代謝組學研究計劃；荷蘭還專門成立了針對中藥的代謝組學研究中心，對藥物的安全性進行評價。近年來，國內(nèi)也已開展了對中藥安全性評價的代謝組學的研究。研究表明，代謝組學技術的結(jié)果與傳統(tǒng)毒理學評價方法(臨床生化及組織病理學檢查)進行比較后發(fā)現(xiàn)，兩者具有很大的相關性，而代謝組學結(jié)果比后者更加敏銳，可反映出中、低劑量下的毒性效應。此外，代謝組學可從整體的角度對中藥的劑量-毒性關系和毒性機制進行系統(tǒng)的闡釋；且通過與經(jīng)典的分子生物學手段相結(jié)合，達到對中藥毒性進行整體-局部-系統(tǒng)的全面理解。

3.2 數(shù)據(jù)挖掘在中藥安全性評價中的應用

數(shù)據(jù)挖掘是一種借助于計算機技術和信息技術的發(fā)現(xiàn)、推理和思維過程，具有自動預測趨勢和行為、關聯(lián)分析、聚類、類與概念描述、偏差檢測等功能，通過這些功能，可實現(xiàn)將數(shù)據(jù)提升為有價值的知識，是分析大量非量化非線性數(shù)據(jù)的有力工具。目前，數(shù)據(jù)挖掘已用于中藥不良反應監(jiān)測和中藥安全性影響因素研究，主要包括藥物因素、中藥制劑、中藥劑量與毒副作用、多因素關聯(lián)等方面的研究[33-35]。如陳炯華等[36]采用數(shù)據(jù)挖掘技術進行雙黃連注射劑的不良反應研究，并與傳統(tǒng)頻數(shù)法進行對照評價，結(jié)果表明，當探索預警信號的時間趨勢時，選用BCPNN 法為佳；于靜[37]在對1949～2006年補益中藥不良反應影響因素的研究中，運用關聯(lián)規(guī)則，對其影響因素進行分析，表明數(shù)據(jù)挖掘關聯(lián)規(guī)則應用于中藥安全性影響因素研究的可行性。

4 討論

中藥的安全性關系到患者及保健人群的生命安全，同時也是保證中藥的長遠發(fā)展和國際化的關鍵問題。建議從以下幾方面進一步加強和完善中藥安全性問題研究工作。

在中醫(yī)藥理論指導下，緊密結(jié)合現(xiàn)代科學技術，進一步規(guī)范中藥安全性評價方法，完善安全性評價標準及體系，并以立法的形式加大中藥安全性評價規(guī)范執(zhí)行的力度，使其常態(tài)化。

在中藥新藥的研制環(huán)節(jié)，嚴格按照《藥品非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)和《藥品臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)的標準，切實加強臨床前實驗研究和臨床人體試驗研究。

在新藥的審批環(huán)節(jié)，應對上述研究相關環(huán)節(jié)中的內(nèi)容、數(shù)據(jù)等進行嚴格審核；在新藥批準上市后的不良反應監(jiān)測階段建立相應的監(jiān)察機構(gòu)和法規(guī)制度，以保證中藥新藥的安全有效。

加強中藥注射劑制備工藝、輔料配比等研究工作，制定高效、統(tǒng)一的原輔料質(zhì)控標準，并嚴格按照GLP、GCP進行非臨床安全性評價和臨床安全性評價，以及上市后藥品的再評價工作，以保證中藥注射劑的安全有效。

中藥超微飲片作為近年來發(fā)展迅速的新型飲片，因便于患者攜帶、服用而受到推崇和關注，但其與中藥湯劑的藥效作用和安全性問題也一直存在爭議，需要在加工工藝研究、產(chǎn)品粒度檢測、專屬性鑒別以及質(zhì)量評價指標確立和定量方法等方面進行大量研究并制定規(guī)范標準，以保證中藥超微飲片的臨床效果和用藥安全。

嚴格按照國家藥品不良反應監(jiān)測中心安排部署及《全國藥品不良反應重點監(jiān)測工作方案》的具體分工和要求，加強對醫(yī)院不良反應病例的監(jiān)測，及時對數(shù)據(jù)進行匯總、分析、評價、上報及反饋，為藥品安全監(jiān)管和合理用藥提供科學依據(jù)。同時各級藥品監(jiān)管部門應進一步加大監(jiān)察力度，完善各項工作體系，切實做好中藥安全性保障工作。

代謝組學、數(shù)據(jù)挖掘等新技術在中藥安全性評價中具有良好的應用前景，但還需要與中藥藥性、藥理、毒理、藥物流行病學等研究工作結(jié)合協(xié)同，并探索中藥不良反應及其安全性評價的理論依據(jù)、作用機制等核心問題，構(gòu)建相關數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)絡系統(tǒng)，為解決中藥安全性問題提供技術保障。

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ReviewonResearchofSafetyEvaluationforTraditionalChineseMedicine

LIShuo1，2，LIMin1*，WEIYifang1，LIChengyi2

(1.ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine，Chengdu610075，China；2.GansuCollegeofTraditionalChineseMedicine，Lanzhou730000，China)

Through reviewing more than 37 papers concerning safety issues of Traditional Chinese Medicine (TCM) in the recent 10 years，our article here covers：1) possible reasons contributed to the TCM safety issue；2) the major tasks in the evaluation of TCM safety；3) methodology and some new technique applied in TCM safety evaluation.Some suggestions for solving the TCM safety issue were also proposed in this article.This review can provide information for the theoretical study on TCM safety，thus giving guidance to the establishment of TCM quality control system.

Traditional Chinese Medicine；Safety evaluation；Metabonomics；Data mining

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.02.021

2013-07-08)