陳文會(huì)， 楊朝愛， 楊繼金， 江 旭， 劉敬禹， 王衛(wèi)星， 李 慧， 張華高

目前，射頻消融（RFA）在肝臟腫瘤綜合治療中起重要作用［1-2］。已有數(shù)項(xiàng)臨床前瞻性隨機(jī)對(duì)照和回顧性研究表明其在小肝癌治療中可獲得與手術(shù)切除相近的療效［3-4］。雖然RFA具有方便、安全、微創(chuàng)及患者恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但是還存在一定的不良反應(yīng)，其中最主要的就是術(shù)中疼痛［5］，一部分患者因無法耐受而影響治療的順利進(jìn)行，因此很多情況下需在全麻下進(jìn)行［6］，由此引起的不良反應(yīng)較多。在RFA術(shù)中使用一種簡(jiǎn)單有效的止痛方法，是臨床治療上亟待解決的問題。曲馬多為非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥，具有雙重鎮(zhèn)痛機(jī)制，不良反應(yīng)較少，臨床上廣泛用于術(shù)中及術(shù)后止痛［7］。本課題旨在研究曲馬多在經(jīng)皮肝腫瘤RFA術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 回顧性分析2012年1月—2013年5月我科行RFA治療的原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌68例，所有患者簽署手術(shù)知情同意書。

1.1.1.1 原發(fā)性肝癌：① 符合原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和（或）病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：直徑 ≤5 cm的單發(fā)腫瘤或最大直徑 ≤3 cm的3個(gè)以內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)；②影像學(xué)檢查未見主要門脈癌栓和肝靜脈癌栓形成；③無肝外轉(zhuǎn)移，無肝功能衰竭，無明顯凝血功能障礙 （凝血酶原活動(dòng)度 ＞40%，血小板計(jì)數(shù) ＞40×109/L）；④ 既往無肝性腦病，無頑固性腹水或消化道出血病史。

1.1.1.2 轉(zhuǎn)移性肝癌：原發(fā)病灶經(jīng)手術(shù)病理或活檢病理證實(shí)，除肝內(nèi)病灶外無其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移，病灶經(jīng)CT增強(qiáng)或MR增強(qiáng)證實(shí)，符合典型轉(zhuǎn)移性肝癌影像學(xué)表現(xiàn)，如影像學(xué)表現(xiàn)不典型，則行細(xì)針穿刺活檢，病理證實(shí)。肝內(nèi)病灶＜3個(gè)，病灶最大直徑＜5 cm。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性肝癌中彌漫型肝癌；合并門靜脈主干一二級(jí)分支或肝靜脈癌栓；不可糾正的凝血功能障礙。轉(zhuǎn)移性肝癌出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移或肝內(nèi)病灶＞3個(gè)，不在本研究之列。

1.1.3 儀器設(shè)備 儀器采用美國(guó)RITA射頻腫瘤RFA系統(tǒng)1500型和2000型，主機(jī)能量分別為150 W和200 W。在超聲或CT引導(dǎo)下制訂進(jìn)針點(diǎn)、進(jìn)針途徑，并用16 G多級(jí)電極針插入腫瘤內(nèi)，內(nèi)套針設(shè)置9支細(xì)針電極。設(shè)定消融溫度為105℃，如患者不能耐受，則術(shù)中暫停治療或調(diào)低消融溫度。

1.2 方法

1.2.1 麻醉和鎮(zhèn)痛方法 所有患者術(shù)前5 min予地西泮10 mg及鹽酸哌替啶100 mg肌內(nèi)注射，建立靜脈通路，穿刺點(diǎn)2%利多卡因5～10 ml浸潤(rùn)麻醉。曲馬多組在RFA開始前給予曲馬多200 mg混合入5%葡萄糖液500 ml，持續(xù)靜脈滴注，滴速30～40滴/min，手術(shù)結(jié)束前5 min停止用藥。對(duì)照組無特殊干預(yù)手段。

1.2.2 觀察指標(biāo) 術(shù)中記錄病灶大小、位置，消融直徑，加熱時(shí)間，消融時(shí)間、溫度、功率及術(shù)中評(píng)分。術(shù)前向患者宣教視覺模擬評(píng)分（VAS）方法，“0”表示無痛，“10”表示疼痛無法忍受。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS9.2統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料列舉頻數(shù)進(jìn)行描述，組間比較根據(jù)數(shù)據(jù)分布情況分別采用卡方檢驗(yàn)、連續(xù)校正后的卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。計(jì)量資料在正態(tài)性滿足的情況下，采用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；并依據(jù)組間方差齊性與否對(duì)兩組間的比較采用t檢驗(yàn)或Welch-Satterthwaite t檢驗(yàn)，對(duì)于多組的比較則采用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。若不滿足正態(tài)性條件則采用“中位數(shù)（Q1，Q3）”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；2 組間的比較采用Wilcoxon Mann-Whitney檢驗(yàn)，多組間則采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)均基于α=0.05。

疼痛評(píng)分為不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料。對(duì)于分類指標(biāo)與疼痛評(píng)分的相關(guān)性分析，當(dāng)被考察的分類指標(biāo)的類別共2種時(shí)采用Wilcoxon Mann-Whitney檢驗(yàn)，超過2種時(shí)采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。對(duì)于連續(xù)型指標(biāo)與疼痛評(píng)分的相關(guān)性分析則采用秩和檢驗(yàn)法，包括Spearman和Kendall Tau秩檢驗(yàn)法。

基于Mixed Model對(duì)與疼痛評(píng)分可能相關(guān)的因素造成的影響進(jìn)行校正，再對(duì)曲馬多組和對(duì)照組疼痛評(píng)分的差異進(jìn)行檢驗(yàn)，并給出各組的LS Mean及其兩組間的差值（曲馬多組-對(duì)照組），并對(duì)組間差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05時(shí)，則認(rèn)為疼痛評(píng)分在兩組間的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料在曲馬多組和對(duì)照組分布的比較

兩組間性別、BCLC分級(jí)、病灶位置、病灶大小、消融直徑、加熱時(shí)間、消融時(shí)間、溫度的分布差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而年齡、引導(dǎo)設(shè)備和手術(shù)中功率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 患者一般資料的組間比較

對(duì)照組患者的疼痛評(píng)分較曲馬多組要高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明不同的處理組間，患者術(shù)中疼痛評(píng)分具有差異，由于疼痛評(píng)分受其他干擾因素的影響，所以兩組間的具體差異需要在對(duì)干擾因素進(jìn)行校正后才能下結(jié)論，見表2。

表2 兩組間疼痛評(píng)分分布的比較

年齡和溫度與疼痛評(píng)分存在負(fù)相關(guān)，且相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即當(dāng)年齡越大、溫度越高時(shí)，患者的疼痛程度越低。病灶大小和消融直徑與疼痛評(píng)分存在正相關(guān)，且相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即認(rèn)為當(dāng)病灶面積越大、消融直徑越大時(shí)，患者的疼痛程度越強(qiáng)。功率、加熱時(shí)間、消融時(shí)間與疼痛評(píng)分存在正相關(guān)，即認(rèn)為當(dāng)功率越高、加熱時(shí)間或消融時(shí)間越長(zhǎng)時(shí)，患者的疼痛程度越強(qiáng)。但相關(guān)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 疼痛評(píng)分與考察指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系

3.2 基于Mixed模型對(duì)曲馬多組和對(duì)照組對(duì)疼痛評(píng)分影響的分析

Mixed模型分析顯示，在排除了潛在的干擾因素（年齡、性別、病灶位置、病灶大小、溫度、加熱時(shí)間）后，對(duì)照組患者疼痛評(píng)分的預(yù)期值為4.645，95%置信區(qū)間為（3.625，5.665）；曲馬多組患者疼痛評(píng)分的預(yù)期值為 2.383，95%置信區(qū)間為 （1.648，3.118）；兩組校正后的疼痛評(píng)分期望的差值為-2.262（曲馬多組-對(duì)照組），95%置信區(qū)間為（-3.541，-0.983），對(duì)應(yīng)的t檢驗(yàn)P值為0.000 8。這說明曲馬多組的校正后的疼痛評(píng)分預(yù)期要低于對(duì)照組，且兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即曲馬多組可以有效地降低患者術(shù)中疼痛評(píng)分，見表4。

表4 疼痛評(píng)分的Mixed模型分析結(jié)果

3 討論

RFA治療已經(jīng)成為繼手術(shù)切除、TACE后肝癌治療的一大手段，在肝癌治療領(lǐng)域起著越來越重要的作用。多個(gè)臨床隨機(jī)研究證實(shí)RFA治療優(yōu)于瘤內(nèi)無水乙醇注射術(shù)和微波凝固術(shù)［8-9］。肝腫瘤RFA治療多數(shù)采用經(jīng)皮穿刺進(jìn)行，治療效果好，并發(fā)癥少，患者恢復(fù)快，住院時(shí)間短［10］。但部分患者因術(shù)中疼痛明顯無法耐受，使溫度無法上升到預(yù)定的消融溫度，而影響治療效果。僅依賴穿刺點(diǎn)局部麻醉遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者在治療過程中對(duì)鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜的需要。為了改善RFA治療的舒適度，提高治療的徹底性和安全性，很多情況下需采用靜脈麻醉下行RFA，劉曉燕等［11］在肝腫瘤RFA時(shí)使用雷米芬太尼復(fù)合丙泊酚與芬太尼復(fù)合丙泊酚比較，發(fā)現(xiàn)兩組均能達(dá)到手術(shù)要求的深度，雷米芬太尼組具有循環(huán)穩(wěn)定，不良反應(yīng)發(fā)生率低，丙泊酚用量減少的優(yōu)點(diǎn)。但是靜脈麻醉存在呼吸抑制、循環(huán)抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，如何既能夠達(dá)到術(shù)中較好的止痛效果，又沒有呼吸循環(huán)抑制等并發(fā)癥，是我們?cè)谂R床工作中急需解決的問題。

曲馬多是一種人工合成的非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，首次劑量起效時(shí)間約為9.2 min，達(dá)到作用高峰時(shí)間約為30 min，單次使用鎮(zhèn)痛作用持續(xù)5～6 h［12］。本研究中，在RFA開始時(shí)即開始靜脈滴注，一般患者從局部麻醉至開始RFA所需時(shí)間為8～50 min，加熱開始至消融開始時(shí)間波動(dòng)在5～30 min，因此曲馬多靜脈滴注能夠達(dá)到有效的止痛效果。

本研究結(jié)果顯示，在排除了潛在的干擾因素（年齡、性別、病灶位置、病灶大小、消融溫度、加熱時(shí)間）后，使用曲馬多也能夠達(dá)到理想的止痛效果，對(duì)照組的疼痛評(píng)分較曲馬多組高，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即曲馬多組可以有效地降低患者術(shù)中疼痛評(píng)分。本組1例原發(fā)性肝癌肝移植患者第1次RFA治療時(shí)未使用曲馬多，疼痛評(píng)分為7分。5個(gè)月后，因又有新發(fā)病灶，再次予RFA術(shù)，其他處理方式都與前次相同，僅術(shù)中使用了曲馬多靜脈滴注，疼痛評(píng)分為0分。

值得一提的是，本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，溫度與疼痛評(píng)分存在負(fù)相關(guān)，且相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即當(dāng)溫度越高時(shí)，患者的疼痛程度越低，但這是個(gè)因果倒置的結(jié)論，實(shí)際上，在RFA術(shù)中，因患者疼痛而不得不降低消融溫度，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上就顯示成了溫度與疼痛呈負(fù)相關(guān)的結(jié)果?；颊吣挲g越大，對(duì)痛覺敏感程度降低，所以本研究也證實(shí)年齡越大，患者的疼痛程度越低。

功率、加熱時(shí)間、消融時(shí)間與疼痛評(píng)分存在正相關(guān)，即功率越高、加熱時(shí)間或消融時(shí)間越長(zhǎng)，患者的疼痛程度越強(qiáng)。其實(shí)，這也很好理解，功率越大，產(chǎn)生的熱量越多，引起的壞死、損傷也越大，感覺越明顯，加熱時(shí)間及消融時(shí)間越長(zhǎng)，產(chǎn)熱也越多，另外有時(shí)之所以加熱或消融時(shí)間長(zhǎng)，與患者術(shù)中疼痛需要反復(fù)停止、重復(fù)加熱有關(guān)，雖然相關(guān)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但病例數(shù)增多以后可能就會(huì)有顯著性差異了。

機(jī)體對(duì)傷害性刺激，有3種經(jīng)典感受器，包括溫度、機(jī)械性和多調(diào)式感受器。當(dāng)溫度大于45℃時(shí)或溫度上升大于5℃，溫度感受器就可被激活。而多調(diào)式感受器能夠感知高強(qiáng)度的機(jī)械性刺激、化學(xué)性刺激、熱刺激和冷刺激，而這些感受器通常共同起作用。肝臟受交感和副交感神經(jīng)共同支配，通常認(rèn)為肝實(shí)質(zhì)對(duì)疼痛不敏感。Lee等［13］對(duì)160例患者經(jīng)皮穿刺肝腫瘤RFA術(shù)中及術(shù)后疼痛分析表明，病灶大小、與包膜的距離、與高的VAS評(píng)分具有相關(guān)性，這是在RFA過程中溫度感受器和多調(diào)感受器被激活有關(guān)。本研究也證實(shí)病灶大小和消融直徑與疼痛評(píng)分存在正相關(guān)，且相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即病灶面積越大、病灶與包膜及鄰近大血管的距離越近，消融直徑也增大，患者的疼痛程度越強(qiáng)。

本研究存在一定的局限性，首先本研究是回顧性研究，未考慮到術(shù)前基礎(chǔ)評(píng)分及術(shù)中VAS評(píng)分的變化，術(shù)前未對(duì)RFA的機(jī)器做嚴(yán)格要求，因此在本研究中使用兩種型號(hào)的機(jī)器，且根據(jù)最后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，功率分布的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是，70%患者手術(shù)溫度設(shè)定在105℃，且兩組間溫度設(shè)定的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在今后的研究中，應(yīng)盡可能使用同一種功率的儀器，以提高射頻操作的穩(wěn)定性，達(dá)到較好的消融效果。其次，本研究未對(duì)不良事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；同時(shí)由于實(shí)驗(yàn)條件的限制未檢測(cè)血壓、心率、血氧等變化。

總之，在肝腫瘤患者進(jìn)行RFA時(shí)，使用曲馬多安全可靠，具有良好的止痛效果。

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