孫立春 COY David H

（美國杜蘭大學醫(yī)學院多肽藥物研發(fā)中心 New Orleans, LA 70112-2699）

1 多肽藥物的特點

多肽一般是指一種所含氨基酸數(shù)量在50到100以內的小分子蛋白。與小分子化合物類相比，多肽為大分子，而與大分子蛋白或抗體相比，多肽仍是小分子。多肽易于合成改造和優(yōu)化組合，能很快確定其藥用價值。由于本身的特性，多肽從臨床試驗到FDA批準所需時間也比小分子藥物時間短很多（大約平均為10年）。而多肽通過臨床試驗的機率比小分子化合物要高兩倍[1-3]。多肽的特定優(yōu)點使其在藥物開發(fā)中表現(xiàn)出特定的優(yōu)勢和擁有臨床應用價值。

更具體而言，與小分子化合物相比，多肽半衰期一般很短，不穩(wěn)定，在體內容易被快速降解，多肽制劑需要低溫保存，但是，通過改造修飾或者與其他材料組成穩(wěn)定的復合物，可提高穩(wěn)定性。相對大分子蛋白或抗體類，多肽在常溫下卻更穩(wěn)定，用量更少，單位活性也更高。與大分子蛋白相比，多肽化學合成技術成熟，多肽容易與雜質或副產品分離，純度高[3-7]。而重組蛋白的質量、純度和產量都難以保證。重組蛋白也不能引入非天然氨基酸，不能在末端酰胺化，同時生產周期長，成本高。多肽一般比蛋白抗體類藥物成本低，但比很多小分子藥物的合成成本高。長鏈多肽的合成成本會更高，一個分子量為5 000道爾頓的多肽比一個分子量為500道爾頓的小分子化合物的合成成本要高10倍。但是隨著科技進步，設備更新和工藝改善，小分子多肽的合成成本和商業(yè)成本已經(jīng)大幅度下降，更加適合于臨床應用和市場開拓。有些僅含有幾個氨基酸的小肽比有些復雜小分子的合成成本低。

多肽最大的問題是不能口服，主要是因為易被降解和難穿越腸黏膜[4,6,8-9]。但是，有各種可替代的其他給藥途經(jīng)如皮下注射，鼻腔噴射。有些多肽藥物比小分子藥物用藥量更少，選擇性更強，特異性更好，作用效果更好，副作用更小。許多小分子化合物在人體特定器官聚集，大分子蛋白或抗體會被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)（reticuloendothelial system）和肝臟非特異性吸收，不可避免地導致不同程度的副作用，有的會很嚴重。多肽一般沒有副作用或者副作用很小，主要是小分子多肽降解后的產物為氨基酸，一般不會在特定器官組織中累積，容易通過肝和腎從體內很快被清除掉，因而，幾乎沒有異物代謝引起的毒理學問題。但是有些會因用量過大等原因而產生副作用或者因注射導致注射部位的炎癥或其他反應。而且，小分子多肽一般沒有免疫原性，不會導致機體產生嚴重的免疫反應。但是有些多肽正是因為其免疫原性，可以誘導機體產生強烈的免疫反應，因而吸引人們開發(fā)新一代的多肽疫苗[4,10-12]。

由于多肽的分子大小、極性、親水性和帶電性等問題使之缺乏細胞膜滲透力，影響細胞吸收，因而一般難以如小分子那樣穿越細胞膜，通過生理屏障，也不能穿過血腦屏障。但是有一類細胞滲透肽（CPP）卻具有很強的細胞膜穿透力，因而被用作藥物載體來輔助這些藥物穿過細胞膜。同時，一些多肽可以用作非靶向特異性的小分子藥物的靶向載體，通過細胞表面的特定受體將藥物傳遞到受體特異性的特定靶點細胞如腫瘤細胞內，能更好地提高小分子藥物的特異性，藥效性，減少副作用[3-6,9,13-15]。

2 多肽藥物靶點

大多數(shù)多肽以細胞外（extracellular）分子為靶點，少于10%的是以細胞內（intracellular）分子為靶點。細胞外分子靶點主要是G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）[2]。GPCR家族是最大的受體家族，已經(jīng)確定的家族成員大約有800~1 000個。GPCR在現(xiàn)代藥物開發(fā)中占據(jù)極其重要的地位，現(xiàn)代藥物約50%都是以GPCR為靶點。這些GPCR的共同特點是都有七個跨膜結構域。GPCR信號一般是通過細胞外的配體與這些GPCR相互作用，引起GPCR的構象變化，通過激活三聯(lián)體G蛋白調控GPCR下游的各種信號路經(jīng)。GPCR家族中的一些受體在特定組織細胞內異常表達，調控人體正常的或者異常的生理功能，是藥物開發(fā)的潛在對象。

一些GPCR的配體是小分子多肽，對這些多肽的改造和修飾成為多肽藥物開發(fā)的最主要方向之一[5,15-16]。比如，由我們中心開發(fā)的兩個多肽藥物decapeptyl （用于治療前列腺癌） 和somatuline（lanreotide，用于治療肢端肥大）就是分別針對GPCR促黃體激素釋放激素（LHRH）受體和生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）。在治療神經(jīng)內分泌瘤（NETs）及相關疾病的藥物中，以生長抑素（somatostatin）為背景的藥物是最常用的首選藥物。生長抑素以GPCR家族成員生長抑素受體為靶點，調控各種激素的分泌和其它細胞功能。開發(fā)長效和特異的生長抑素衍生物能夠用來有效地治療多種疾病。人們一直在對天然生長抑素進行改造修飾來獲得特異性更強、穩(wěn)定性更好的臨床用生長抑素衍生物藥物，多個此類多肽衍生物如奧曲肽（octreotide）、蘭瑞肽（lanreotide）、伐普肽（vapreotide）、帕瑞肽（pasireotide）、somatoprim和司格列肽（seglitide）等已被FDA批準為臨床藥物（圖1）[2,7]。它們針對不同的SSTR受體亞型，如奧曲肽主要與SSTR2，SSTR3，SSTR5親和力強，帕瑞肽主要與SSTR1，SSTR3和SSTR5親和力強，somatoprim主要與SSTR2，SSTR4和SSTR5親和力強，而蘭瑞肽、伐普肽和司格列肽主要與SSTR2和SSTR5親和力強。不同的藥物通過與不同生長抑素受體亞型相互作用，調控不同信號路經(jīng)，用于治療不同疾病。我們新開發(fā)的全新的生長抑素衍生物象天然生長抑素一樣，與所有五種SSTR亞型都有高親和力，能夠更好地模擬天然生長抑素，更有效地抑制各種激素分泌，而且還能抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤生長。相反，天然生長抑素和大多數(shù)相關藥物不能有效地抑制細胞和腫瘤生長，因此，這些新的生長抑素衍生物將具有重要的藥物開發(fā)價值。此外，胃泌素釋放肽（GRP）、垂體腺苷環(huán)化酶激活多肽（PACAP）等多肽的特異性受體都是GPCR家族成員[2,5,7]。隨著GPCR家族不斷壯大，以GPCR為靶點的多肽藥物的開發(fā)將展示更廣闊的前景。

圖1 生長抑素SST-14及其部分衍生物的分子結構[17]

3 多肽藥物的重要性

人體內存在各種各樣的多肽，它們參與調控人體內各種各樣的生理和病理過程。如，多肽通過調控生長素分泌來調控細胞的分泌，通過調控各種信號路徑來調控細胞的生長、分化和凋亡等各種細胞功能。多肽作為藥物主要用于治療癌癥、代謝紊亂（metabolic disorders）、心血管等重大疾病。針對代謝疾病如糖尿病，患者需要長期用藥，故所用藥物需要副作用小、沒有免疫原性等特點，以確保安全性。而癌癥等靶向性強的疾病，所用藥物則需要高藥效、高選擇性，減少副作用。同時多肽還可以用作藥物載體增強藥物靶向性，對治療癌癥等靶向性疾病具有針對性。多肽藥物具備治療這些重大疾病所需優(yōu)點，適合于治療相關疾病。

著名的多肽藥物格拉替雷（copaxone，glatiramer）是人工合成的、由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和賴氨酸四種氨基酸組成的小肽，被美國FDA批準用于治療多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis），目前已經(jīng)在40多個主要國家上市。格拉替雷具有良好的療效，能增強患者的耐受性，降低復發(fā)率，同時副作用少。天然生長抑素的衍生物蘭瑞肽用于與內分泌有關的肢端肥大癥的長期治療[1,16]，另一個衍生物帕斯瑞肽最近被FDA批準用于治療庫興氏病。最著名的生長抑素的衍生物奧曲肽能抑制生長激素、胰高血糖素和胰島素等激素的分泌，比天然生長抑素作用更強、選擇性更高，用于治療胃腸胰內分泌腫瘤、肢端肥大癥等多種相關疾病。蘆西納坦（surfaxin，lucinactant）被FDA批準用于預防和治療早產兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）。omontys（peginesatide）是一種聚乙二醇化多肽藥物，用于治療與腎透析患者的慢性腎臟疾病相關的貧血。戈舍瑞林（goserelin）是一種治療乳癌和前列腺癌的多肽類藥物，艾塞那肽（exenatide，byetta）被用來治療成人2型糖尿病[7,9,18-19]。目前上市的多肽藥物多達幾十種，它們已經(jīng)被廣泛用來治療各種人類疾病如哮喘、過敏、疼痛、關節(jié)炎、糖尿病、心血管病、胃腸功能紊亂、感染性疾病、炎癥、癌癥、肥胖和骨質疏松等等[4,6,15,19]。這些疾病與人類的生命健康息息相關，代表著全球非常重要的藥物市場，也體現(xiàn)多肽藥物的應用價值和重要性。

4 多肽藥物的發(fā)展

現(xiàn)代藥物在20世紀是小分子化合物的時代，這類藥物一直占據(jù)著藥物市場的統(tǒng)治地位[6,20]。由于小分子藥物的順利發(fā)展和多肽自身的缺陷，多肽藥物的發(fā)展在很長一段時間內一直未受到重視。隨著小分子藥物開發(fā)成本和風險越來越高，開發(fā)難度越來越大，直接導致開發(fā)成功率越來越低[6,9]；與此同時，在多肽藥物開發(fā)領域卻不斷取得進展。隨著多肽合成與純化的相關工藝技術和設備條件的改善和提高及基因重組和其他現(xiàn)代技術的逐漸成熟，人們逐漸把更多注意力投向多肽藥物開發(fā)。幾十年前，第一個多肽藥物胰島素（insulin）被用于治療糖尿病[1]，第一個化學合成的多肽藥物催產素（oxytocin）被用于促進產婦分娩[7]，自那以來，多肽藥物從幾乎一片空白發(fā)展到今天，已成為研發(fā)現(xiàn)代藥物不可或缺的重要領域之一，而且其發(fā)展也越來越快。

過去幾十年來，每年進入臨床試驗的多肽候選藥物一直穩(wěn)步增長。20世紀70年代以前，每年平均不到1個多肽藥物進入臨床試驗；70年代，每年平均大約只有1個進入臨床試驗；而在80年代和90年代，每年平均進入臨床試驗的大約分別為5個和10個；21世紀前10年，進入臨床試驗的多肽藥物數(shù)量攀升，每年平均大約有17個[2-3]。尤其是近一、二十年來，與多肽合成相關的技術、設備和工藝等方面得以迅速發(fā)展，直接導致了多肽藥物研發(fā)成本和生產成本的大幅度下降，多肽藥物的開發(fā)也因此進入到黃金時期。

其它現(xiàn)代科技的進步也帶動了多肽領域的發(fā)展，這使多肽在醫(yī)藥行業(yè)和基礎研究領域都贏得了越來越多的關注。如20世紀80年代發(fā)明的噬菌體展示技術（phage display）被越來越多地用來尋找新的多肽，用該技術可以發(fā)現(xiàn)完全新的、不被現(xiàn)有專利保護的、擁有自主知識產權的多肽新藥。結構與計算機化學的應用也非常有助于對多肽藥物的設計、模擬和預測，減少后續(xù)的研發(fā)成本。此外，基因重組技術、多肽載體技術、生物信息和系統(tǒng)生物學方法等的應用，豐富了多肽藥物的開發(fā)手段和應用范圍。正是各方面的進展使得多肽藥物在過去十年來取得巨大的進展，有多達16個多肽藥物被FDA批準為臨床應用的上市藥物（表1）。2012年更成為多肽研發(fā)成果最喜人、多肽藥物被FDA批準最多的一年。這一年，F(xiàn)DA所批準的40個新藥中就有6個是多肽新藥[7,18]：替度魯肽（teduglutide）、卡非佐米（car fi lzomib）、利那洛肽（linaclotide）、西那普肽（sinapultide）、帕瑞肽（pasireotide）和 peginesatide）[2,7]（表 1）。2013年也有多個多肽新藥已經(jīng)或將被批準（如治療2型糖尿病的lixisenatide）。預計未來會有越來越多的多肽藥物獲批準進入藥物市場。然而，利用傳統(tǒng)的化學合成方法開發(fā)多肽藥物仍然是當前和未來相當長一段時間內全球新藥研發(fā)的最有效、最重要的方向之一。

表 1 過去十年來批準上市的16個多肽藥物[2,7]

5 多肽藥物市場

多肽藥物主要用于治療癌癥、代謝紊亂相關的重大疾病，這些疾病相關的藥物擁有全球非常重要的市場[16]。目前，總的來說，全球藥物市場上有大約60～70種多肽藥物，如索馬杜林（somatuline）、copaxone、諾雷德（zoladex）、sandostatin、促胰液素（secretin）、亮丙瑞林（leuprolide）、icatibant、雨蛙素（ceruletide）、比伐盧定（bivalirudin）、加壓素（vasopressin）、伐普肽（vapreotide）、普蘭林肽（pramlintide）、促腎上腺皮質激素（corticotropin）和桿菌肽（bacitracin）等等）[1-2,6-7]，有200~300種多肽藥物在臨床試驗中，有500~600種正在臨床前試驗中，更多的多肽藥物在實驗室研究階段[1-3,7,15-16]。可以預見，未來會有越來越多的多肽藥物獲FDA批準進入藥物市場。一些現(xiàn)有的多肽藥物已經(jīng)擁有可觀的消費市場。有些藥物如格拉替雷和奧曲肽的全球銷量達到每年10億美元以上。治療骨質疏松的特立帕肽（teriparatide， forteo）和治療糖尿病的艾塞那肽也接近10億美元的年銷量。盡管如此，在近萬億美元的全球藥物市場中，多肽藥物的市場份額仍然非常小，每年市場不到200億美元，占全球藥物市場<2%[1-2,19]。從另一方面而言，這剛好顯示出多肽藥物具有很廣闊的上升空間。估計到2018年，整個生物類藥物市場（包括合成多肽，重組表達多肽，蛋白和抗體）將達到每年700多億美元，而多肽藥物市場也將達到每年250億美元[1,6]，其市場成長也比整體藥物市場成長快約兩倍[1,6,19]。

在全球多肽藥物市場中，美國是最主要的市場，擁有超過60%的市場份額；而歐洲擁有大約30%的市場份額；亞洲和其他各地共享剩余的大約10%的市場份額。其中，亞洲多肽藥物市場又以日本為主，中國市場則非常小[1,21]。中國目前在市場銷售的只有不到20個多肽藥物，它們全為進口或仿制產品，還沒有一個自主創(chuàng)新的多肽新藥。這也說明多肽藥物在中國具有很好的開發(fā)潛力和市場前景。中國政府也相應出臺了各種政策和扶持手段，來鼓勵和支持創(chuàng)新多肽藥物的研究和開發(fā)。盡管中國在創(chuàng)新多肽藥物研發(fā)方面基礎薄弱，然而至少擁有數(shù)百家公司從事多肽原料和原料藥方面的生產銷售，占據(jù)著世界主要的原料市場。中國已經(jīng)擁有良好的多肽藥物開發(fā)基礎和創(chuàng)新環(huán)境，也擁有巨大的人才優(yōu)勢，將這些優(yōu)勢轉化為多肽藥物的創(chuàng)新，是一個可探討的、有吸引力的方向。

6 多肽藥物面臨的挑戰(zhàn)

雖然多肽藥物研發(fā)取得很大進展，但是多肽藥物還面臨著各種挑戰(zhàn)。多肽藥物研發(fā)的投資大，風險高，而且，合成技術、生產工藝和產品純度等方面的問題導致產品質量達不到要求，或者成本過高等因素，這些都限制著多肽藥物的發(fā)展。同時，不僅僅需要發(fā)現(xiàn)新的多肽藥物，而且要找到新的輸送技術或給藥方式，以便于多肽藥物一旦進入體內能繼續(xù)維持穩(wěn)定和活性。多肽藥物目前主要是用靜脈注射、皮下注射和肌肉注射等不同的給藥方式，這些給藥方式的不同也會影響多肽藥物的藥代動力學和生物活性。藥物口服是最方便最受病人歡迎的方式[6,22-24]，而多肽藥物不能口服直接給病人帶來諸多不便，這大大影響了多肽的應用和市場的推廣。因此，多肽藥物口服制劑是亟待解決的難題[4,6-7,24]。另一方面，生產工藝從一種到另一種的變化也是一種新的挑戰(zhàn)。大批量生產可以降低成本，小批量生產會增加成本。盡管小規(guī)模合成條件非常成熟，如何將相關工藝應用于較大規(guī)模生產、提高工業(yè)化效率和降低生產成本，也仍然是個亟待解決的問題。長期以來，一直是以小分子化合物的標準作為統(tǒng)一的藥物標準。然而，多肽藥物完全不同于小分子化合物，如何針對多肽藥物設定特定的標準也是需要考慮、解決的問題。因此，多肽藥物開發(fā)的前景與挑戰(zhàn)并存；而且，多肽藥物研發(fā)更需要多學科、多領域科研工作者長期的協(xié)同合作，才能共同面對新挑戰(zhàn)、開拓新局面[3-4,6-7,19]。

7 多肽藥物的前景

近年來，現(xiàn)代技術和設備的迅速發(fā)展使得多肽生產成本大幅度的下降，多肽藥物已進入黃金發(fā)展階段。將來，多肽化學、重組蛋白生產、酶法合成、生物有機化學等多學科多領域可能有更多的交叉和融合，利用各自方面的優(yōu)勢來分工合作以解決上述諸多問題、提高效率和促進大規(guī)?；a。生物重組技術的成熟，將更適合于大批量生產，尤其是有利于長鏈多肽的生產。生物信息技術將更好地預測多肽功能片段和可能的生物活性。新配方或輔助劑使多肽藥物在室溫下更加趨于穩(wěn)定。長效多肽或者緩釋系統(tǒng)能使更少量的多肽藥物在更長時間內在人體內維持或者提高活性?？诜o藥問題將會持續(xù)取得進展，最終得以解決。這種給藥方式將會給病人帶來最大便利，同時也會有助于大幅度擴大多肽藥物市場[7,16]。多肽藥物（從大批量生產到純化、從幾個氨基酸的短肽到達數(shù)百個氨基酸的長肽）的生產、設備和工藝將來會有更顯著的提高。如，醫(yī)藥企業(yè)和生產廠家正在考慮如何把批量化生產規(guī)模（一般規(guī)模為每年30～50 kg，很少超過每年100 kg）擴大到幾百公斤甚至上噸，這將大幅度提高工業(yè)化效率和降低生產成本[19]。

其他現(xiàn)代技術如生物信息學、系統(tǒng)生物學方法、噬菌體展示技術和基因重組技術將會進一步完善，新的技術和方法會不斷出現(xiàn)。如，將生物信息和系統(tǒng)生物學方法應用于多肽藥物開發(fā)，將結構與計算化學應用于多肽藥物設計，利用多肽的免疫原性來設計和開發(fā)多肽類疫苗。新的多肽載體技術也將有助于擴展多肽藥物的開發(fā)和應用。該多肽載體技術是由美國杜蘭大學醫(yī)學院諾貝爾獎獲得者Andrew Schally教授發(fā)明創(chuàng)造，他用多肽作為非靶向的癌癥化療藥物的載體。這種多肽載體擁有高親和力、高靶向特異性和高穩(wěn)定性等特點，而且生產工藝簡單，容易工業(yè)化。將非靶向的抗癌小分子藥物連接到多肽載體上，構成全新的受體靶向的多肽載體抗癌藥物。這些新的藥物通過其癌細胞表面的特定受體將藥物分子輸送到特定癌細胞內，增加特異性，減少副作用，提高靶向抗癌效果[10-11,17,25]。除了作為癌癥化療藥物載體外，多肽也可以廣泛應用到其它方面[5,10-11,17,26]。此外，其他傳統(tǒng)方面如藥物配方、藥物篩選、藥物輸送和化學修飾等方面的不斷進展都將會進一步提高人們對多肽藥物的期望值。

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