王曉瑜 程能能

（1. 復旦大學藥學院藥理學教研室 上海 201203；2. 上海市藥品不良反應監(jiān)測中心 上海 200010）

隨著制藥業(yè)迅速發(fā)展，新藥不斷面市，藥物性肝損傷已成為我國乃至世界性的大問題。2011-2013年，上海市藥品不良反應監(jiān)測中心共收集因藥物導致肝功能異常報告1 468例，其中嚴重不良反應報告報告163例，本文對此163例報告進行回顧性分析。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

2011年1月1日至2013年12月31日，上海市藥品不良反應監(jiān)測中心收集的163例藥物性肝損害嚴重不良反應報告，所有病例報告均符合《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（中華人民共和國衛(wèi)生部令81號）對嚴重不良反應的定義，并將所收集病例進行統(tǒng)計學分析。

1.2 嚴重藥品不良反應判定標準

指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應：① 導致死亡；② 危及生命；③ 致癌、致畸、致出生缺陷；④導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤ 導致住院或者住院時間延長；⑥ 導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

所收集的163例報告中年齡最大97歲，最小1歲，平均年齡（56.45±21.95）歲。除了0~14歲患兒女性略多于男性外，其余各年齡段男性不良反應發(fā)生人數(shù)均大于女性（表1）。

表1 各年齡段患者分布情況

2.2 給藥途徑

163例不良反應報告涉及懷疑藥品252例次，其中口服給藥占60.71%（153例次），靜脈滴注占33.73%（85例次），皮下注射占2.78%（7例次），肌內(nèi)注射2.38%（6例次），吸入給藥0.4%（1例次）。

2.3 用藥情況

163例病例報告中，66.26%為單獨用藥（108例），33.74%存在合并用藥（55例），其中2種藥物合并使用17.79%（29例），3種藥物合并使用7.36%（12例），4種藥物合并使用3.07%（5例）、5種及5種以上藥物合并使用5.52%（9例）。

2.4 藥物性肝損害發(fā)生時間及主要表現(xiàn)

252例次導致藥物性肝損害的懷疑藥品中，用藥1 d~2周發(fā)病的占48.8%（共123例次，其中有12例次肝功能異常發(fā)生在用藥當天），用藥2周至1月發(fā)病的占16.67%（42例次），用藥1~3月發(fā)病的占17.06%（43例次），3月~1年的占11.11%（28例次），用藥超過1年發(fā)病的6.35%（16例次）。主要表現(xiàn)：163例病例均有肝功能異常表現(xiàn)（肝酶異常等），其中48例患者出現(xiàn)了黃疸，2例患者出現(xiàn)肝衰竭，死亡7例。

2.5 涉及藥品

經(jīng)匯總分析，報告中引起藥物性肝損害的可疑藥品見表2。死亡病例所涉及懷疑藥品如表3所示，其中3例患者有肝病史。

2.6 轉(zhuǎn)歸

163例患者經(jīng)治療好轉(zhuǎn)的占63.8%（104例），痊愈占14.11%（23例），未好轉(zhuǎn)占6.13%（10例），不詳占11.66%（19例），死亡占4.29%（7例）。

3 討論

3.1 與性別、年齡的關(guān)系

藥物性肝損傷是指藥物在治療過程中，肝臟由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锏倪^敏反應所致的疾病，也稱為藥物性肝炎。臨床上可表現(xiàn)為各種急慢性肝病，臨床癥狀無特異性，輕者停藥后可自行恢復，重者可能危及生命，需積極治療、搶救。在我國，在已上市應用的化合性或生物性藥物中，有1 100種以上的藥物具有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導致肝損傷的可能[1]。2006年，法國一項社區(qū)前瞻性調(diào)查表明，該社區(qū)每年每10萬人口中就有14人發(fā)生藥物性肝損害，約12%的患者需住院治療，且其中有6%最終因此死亡，這比法國藥物警戒系統(tǒng)接到申報的藥品不良反應案例高出15倍[2]。因此，藥物性肝損傷已成為一個不容忽視的嚴重公共衛(wèi)生問題。

本次統(tǒng)計結(jié)果顯示，2011-2013年嚴重藥物性肝損害患者男女比例為1.2∶1，與國外女性多于男性的報道有所不同[3]。法國一項人群調(diào)查結(jié)果顯示，在49歲前，男性和女性藥物性肝損傷的發(fā)病率相同，但49歲之后女性發(fā)病率為男性2倍[4]。本次回顧性分析顯示，65歲及以上年齡段發(fā)生不良反應的比例明顯高于其他年齡段。伴隨著整個社會的老齡化，老年人的心、肝、腎等主要器官的功能均出現(xiàn)不同程度的衰退，使藥物在體內(nèi)代謝和排泄速度降低，半衰期延長，血藥濃度增高而易出現(xiàn)

表2 藥品引起的藥物性肝損害

表3 死亡病例基本情況

藥物不良反應。有報道認為我國老年人群中藥物性肝損傷占肝病的比例高達20%，老年人因急性肝病入院的患者中40%為藥物性肝病[5]。

3.2 與藥物品種的關(guān)系

由于某些患者合并用藥的原因，163例病例涉及可疑藥品達252例次，涉及的藥物品種繁多。抗感染藥物所致的肝損害共70例次，占27.78%，位居首位，其次為抗腫瘤物、心血管用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、中藥制劑等。老年人免疫力低下，臥床時間多，易合并感染，抗感染藥物應用較為常見。抗感染藥物在藥物性肝損害中一直占很大比重[6]。它們可誘發(fā)免疫過敏反應，引起肝臟損害。70例抗感染藥物中抗結(jié)核藥物24例，位居首位，其次為頭孢菌素類，共17例，值得關(guān)注。

化療是目前腫瘤治療的主要手段，然而化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，對機體的正常組織也有不同程度的損傷。降脂藥物和抗結(jié)核藥物是引起藥物性肝炎常見的致病藥物[7-8]，在治療劑量下，由于使用時間較長，較易引起肝功能異常。英國藥物安全委員會對1964-2000年英國兒童致死性藥物不良反應統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，最常見的為抗癲癇藥物，其主要死因為肝衰竭，占15.11%（50 /331例）[9]。藥物性肝損傷可分為可預測性和不可預測性兩種。前者主要是藥物的直接毒性作用所致；后者根據(jù)其發(fā)病機制又可以分為代謝異常和過敏反應兩類。藥物引起肝功能異常的機制主要包括細胞膜破壞、膽汁郁積、CYP450激活產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物造成的損傷、形成靶抗原激活免疫反應、TNFα激活誘導細胞凋亡和線粒體損傷等。本研究中抗腫瘤藥（如5-FU、環(huán)磷酰胺）、降血脂藥（如吉非羅齊）、抗結(jié)核藥（如利福平、卡馬西平）、抗真菌藥（如酮康唑）等所致的肝損傷均與CYP450活性有關(guān)。

中藥制劑成分復雜，一部分中草藥有削弱耗盡谷胱甘肽的作用，且其引起的變態(tài)反應可導致急性肝炎。對何首烏、雷公藤具有肝毒性，人們已基本達成共識。中成藥組方往往含有數(shù)味，甚至數(shù)十味中草藥，其中的有效成分和有毒成分互相制約，當進入人體后，由于人體的生理、病理狀態(tài)的不同而發(fā)生各種變化，或起治療作用，或發(fā)生不良反應，從而導致肝損害等各種不良反應[10]。

3.3 與合并用藥的關(guān)系

有報道認為數(shù)種藥物合并使用，其不良反應發(fā)生率分別為：2~5種為4%，6~10種為10%，11~15種為28%[11]，本研究發(fā)現(xiàn)163例病例報告中，33.74%存在合并用藥，藥物間相互作用，與蛋白質(zhì)親合力較大的藥物可將另一親合力小的藥物自結(jié)合狀態(tài)置換出來。使后一藥物的游離濃度相對增高，從而可能增加不良反應的發(fā)生率及其嚴重程度。故臨床合并用藥時更應謹慎。

3.4 預后及死亡病例情況

163例藥物性肝損者經(jīng)治療77.91%患者痊愈和好轉(zhuǎn)，另有4.29%（7例）死亡。這7例患者中5例懷疑藥品為抗腫瘤藥，3例患者原有肝病史，所有病例經(jīng)關(guān)聯(lián)性評價認為，懷疑藥品與不良反應發(fā)生存在相關(guān)性，患者因不良反應導致肝功能衰竭或促進了原患疾病的進一步惡化而導致死亡。原患疾病伴有肝病時，因CYP450活性下降，肝固有清除率下降；血漿白蛋白含量下降，使其結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生變化，降低了藥物與血漿蛋白結(jié)合。使藥物游離濃度增加，從而增加了肝細胞毒性，藥物在原有的肝損害基礎(chǔ)上誘導和加重肝損害。

總之，藥物致肝功能異常涉及的藥物品種廣泛，抗感染藥物、抗腫瘤藥物、心血管藥物、中藥等均可引起肝臟損害。該病臨床表現(xiàn)無特異性，患者大多預后良好，臨床醫(yī)生在日常工作中應嚴格掌握藥物治療的適應證和禁忌證，權(quán)衡利弊，按照產(chǎn)品說明書的要求使用，避免聯(lián)合用藥、長程用藥。使用中藥治療時應注意對患者的辨證施治，對藥物進行合理配伍，治療過程中密切監(jiān)視患者的生化指標，避免不良反應的發(fā)生。

[1] Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver[J]. Semin Liver Dis,2002, 22(2): 145-155.

[2] Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity[J]. N Engl J Med, 2006, 354(7): 731-739.

[3] Arundel C, Lewis JH. Drug-induced liver disease in 2006[J].Curr Opin Gastroenterol, 2007, 23(3): 244-254.

[4] Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of druginduced hepatic injuries: a French population-based study [J].Hepatology, 2002, 36(2): 451-455．

[5] 劉玉蘭, 王晶桐. 老年人藥物性肝損害的診治[J]. 中華老年醫(yī)學雜志, 2009 , 28(4): 274-275．

[6] 林星. 老年人藥物性肝損害43例臨床分析[J]. 海峽藥學,2008, 20(11): 138-140．

[7] 于俊. 結(jié)核藥物引起高危結(jié)核人群肝損害分析[J]. 當代醫(yī)學, 2010, 16(32): 22-23.

[8] 曾含清, 張瓊, 彭文興. 阿托伐他汀致肝損傷的機制[J].藥物不良反應雜志, 2012, 14(4): 232-235.

[9] Clarkson A, Choonara I. Surveillance for fatal suspected adverse drug reactions in the UK[J]. Arch Dis Child, 2002,87(6): 462-466.

[10] 梁兵, 周光友, 尹玲, 等. 中成藥致肝損害41例分析[J].藥物不良反應雜志, 2004, 6(2): 85-87.

[11] 吳洪文, 吳敏. 中藥注射劑的不良反應分析及合理應用[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志, 2004, 11(5): 450-451.