聞榮海+++劉史

[摘要] 目的 探求阿立哌唑的劑量對(duì)服用利培酮的穩(wěn)定期門(mén)診精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響。 方法 將43例服用利培酮的穩(wěn)定期門(mén)診精神分裂癥患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組（n=22）添加（20～30） mg/d阿立哌唑，研究組（n=21）添加（5～15） mg/d阿立哌唑，治療時(shí)間12周。分別用精神分裂癥認(rèn)知功能簡(jiǎn)明成套測(cè)評(píng)量表（BACS）中文版和陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)估療效，用副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)價(jià)治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。結(jié)果 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），利培酮添加（5～15） mg/d 阿立哌唑?qū)颊叩牟糠终J(rèn)知功能和陰性癥狀有明顯改善，而添加（20～30） mg/d阿立哌唑，盡管和前者一樣能改善運(yùn)動(dòng)速度（MS）和陰性癥狀，但對(duì)工作記憶（WM）和執(zhí)行功能（EF）有顯著損害（P<0.01）。 結(jié)論 利培酮添加低劑量而非高劑量的阿立哌唑?qū)φJ(rèn)知功能改善最佳。這一結(jié)果仍需大量和長(zhǎng)期的研究加以確定。

[關(guān)鍵詞] 阿立哌唑； 劑量； 認(rèn)知功能； D2受體占有率；5HT1A/D2受體部分激動(dòng)劑的平衡狀態(tài)

[中圖分類號(hào)] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）26-0061-03

認(rèn)知缺陷是精神分裂癥的基本癥狀之一，適當(dāng)劑量的經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥在治療精神癥狀的同時(shí)，對(duì)認(rèn)知缺陷均具有中度改善作用[1]，但劑量加大，即多巴胺D2受體占有率超過(guò)77%，會(huì)對(duì)認(rèn)知功能造成損害[2]，阿立哌唑與其他抗精神病藥相比具有獨(dú)特的藥理學(xué)特性，既是多巴胺D2受體部分激動(dòng)劑，也是5-羥色胺5HT1A受體部分激動(dòng)劑，同時(shí)對(duì)5HT2A受體也有拮抗作用。這些優(yōu)點(diǎn)對(duì)改善認(rèn)知和陰性癥狀均有利，但阿立哌唑的劑量對(duì)認(rèn)知缺陷的影響研究極少，甚至出現(xiàn)不一致[3，4]，本研究通過(guò)應(yīng)用不同劑量的阿立哌唑聯(lián)合利培酮的觀察對(duì)比，對(duì)此問(wèn)題作進(jìn)一步探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年3～7月在我院就診的穩(wěn)定期門(mén)診精神分裂癥患者為研究對(duì)象，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-IV精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②服用利培酮?jiǎng)┝糠€(wěn)定，至少3個(gè)月；③年齡19～55歲；④未聯(lián)用其他抗精神病藥；⑤獲患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠和哺乳；②酒和藥物依賴；③病情不穩(wěn)或有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎芊幤陂g吸煙；⑤聯(lián)用抗抑郁藥或心境穩(wěn)定劑。

1.2方法

收集符合上述條件的穩(wěn)定期門(mén)診精神分裂癥患者43例，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組（n=22）添加阿立哌唑（阿立哌唑口腔崩解片，規(guī)格：5 mg，成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060521）（20～30） mg/d，研究組（n=21）添加阿立哌唑（5～15） mg/d，兩組利培酮（利培酮片，規(guī)格：1mg，江蘇恩華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050160）的劑量分別為（5.22±1.02）mg、（5.19±1.12）mg， 差異無(wú)顯著性（P>0.05），原利培酮?jiǎng)┝坎桓淖儯?周后阿立哌唑添加至穩(wěn)定劑量[（24.1±4.0）、（8.6±3.2） mg]（P<0.01），去除抗膽堿藥，若仍有錐體外系反應(yīng)用普萘洛爾替換，如有激越、失眠可用阿普唑侖處理。兩組人口學(xué)基本資料均衡，即在年齡[（34.7±10.0）歲、（35.6±10.2）歲]、病程[（7.5±3.1）年、（7.8±3.5）年]、受教育年限[（10.4±5.0）年、（9.8±5.2）年]和性別[（男14例，女8例）、（男11例，女10例）等方面均無(wú)顯著差異（P>0.05）。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià)

主要效果用精神分裂癥認(rèn)知功能簡(jiǎn)明成套測(cè)評(píng)量表中文版[5]（Brief Assessment of Cognition in Schizo phrenia， BACS）分別于治療前，治療后第12周測(cè)評(píng)，由3名受過(guò)BACS嚴(yán)格培訓(xùn)的心理測(cè)評(píng)師完成（kappa>0.8）。次要效果用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）分別于治療前，治療后第12周測(cè)評(píng)由3名受過(guò)PANSS培訓(xùn)并合格的精神科主治醫(yī)師完成（kappa>0.8）。不良反應(yīng)用副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定。一次BACS測(cè)評(píng)約需30 min完成，它由語(yǔ)言記憶、數(shù)字序列、代幣運(yùn)動(dòng)任務(wù)、語(yǔ)言流暢性、字母流暢性、符號(hào)編碼、倫敦塔7個(gè)亞表組成，分別對(duì)語(yǔ)言記憶（VM）、工作記憶（WM）、運(yùn)動(dòng)速度（MS）、語(yǔ)言流暢性（VF）、注意力和加工速度（A/PS）及執(zhí)行功能（EF）進(jìn)行測(cè)評(píng)。PANSS量表由陽(yáng)性癥狀分量表（PANSS-P），陰性癥狀量表（PANSS-N）和一般精神病理量表（PANSS-G），各分量表得分合計(jì)為總量表（PANSS-T）得分，共30項(xiàng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用t檢驗(yàn)，兩組人口學(xué)基本資料用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究組有1例因不良反應(yīng)退出本試驗(yàn)，對(duì)照組1例因不良反應(yīng)、1例因病情加劇而退出本試驗(yàn)。

2.1主要效果和次要效果

治療前兩組BACS和PANSS各項(xiàng)評(píng)分比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組添加（5～15） mg/d的阿立哌唑后第12周，在語(yǔ)言記憶、運(yùn)動(dòng)速度、警覺(jué)和加工速度和PANSS-N分量表評(píng)分方面有顯著改善，而對(duì)照組添加（20～30） mg/d的阿立哌唑后第12周，僅在運(yùn)動(dòng)速度方面和PANSS-N分量表評(píng)分方向有明顯改善，對(duì)工作記憶和執(zhí)行功能卻有顯著損害。治療后兩組在語(yǔ)言記憶（t=2.40，P<0.05）、警覺(jué)和加工速度（t=2.20，P<0.05）、工作記憶（t=3.84，P<0.01）和執(zhí)行功能（t=4.08，P< 0.01）等方面評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但運(yùn)動(dòng)速度（t=0.19，P>0.05）和PANSS-N分量表評(píng)分（t=-0.81，P>0.05）方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他如語(yǔ)言流暢性（t=1.47，P>0.05）、PANSS-P（t=-0.08，P>0.05），PANSS-G（t=0.36，P>0.05）和PANSS-T（t=-0.30，P>0.05）評(píng)分方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1?？傊嗤砑影⒘⑦哌颍ǖ蛣┝炕蚋邉┝浚┖?，對(duì)運(yùn)動(dòng)速度和陰性癥狀有明顯改善，另外，添加低劑量阿立哌唑還可改善語(yǔ)言記憶、警覺(jué)和加工速度，但添加高劑量則對(duì)工作記憶和執(zhí)行功能造成損害。這一結(jié)果與某些研究大體上一致[3，6，7]。endprint

表1 兩組 12周BACS各區(qū)域評(píng)分和PANSS評(píng)分的變化

注：組內(nèi)比較，*P<0.05，**P<0.01

2.2不良反應(yīng)

對(duì)照組主要不良反應(yīng)有惡心嘔吐（14.3%）、失眠（9.5%）、焦慮（9.5%）、靜坐不能（19.0%）、激越（4.8%）等 ，共有8例發(fā)生12例次不良反應(yīng)，研究組主要不良反應(yīng)有惡心（13.6%）、失眠（9.0%）、 焦慮（9.0%）、靜坐不能（22.7%）、激越（9.0%）等，共有10例發(fā)生15例次不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.56，P>0.05），不良反應(yīng)多可以處理，有的隨治療時(shí)間延長(zhǎng)消失或能耐受。

3 討論

5HT1A受體部分激動(dòng)劑和D2受體部分激動(dòng)劑（或拮抗劑）之間的平衡作用是新一代抗精神病藥研究的重點(diǎn)，因?yàn)檫@些藥物在治療精神癥狀的同時(shí)，可以緩解認(rèn)知缺陷和陰性癥狀，且較少引起錐體外系不良反應(yīng)和代謝障礙[8]。低劑量的阿立哌唑?qū)2受體占有率較低，對(duì)腦代謝和認(rèn)知功能的損害較小[3]，由于利培酮對(duì)5HT1A受體有拮抗作用，其內(nèi)在活性遠(yuǎn)比阿立哌唑低[9]，聯(lián)合低劑量的5HT1A受體部分激動(dòng)劑阿立哌唑后，可提高5HT1A受體的內(nèi)在活性。此時(shí)，相對(duì)于D2受體，5HT1A受體的激動(dòng)作用占主導(dǎo)，有利于認(rèn)知功能的改善。其次，利培酮超過(guò)5 mg/d對(duì)認(rèn)知有損害[10]，本研究收集對(duì)象60%以上劑量達(dá)6 mg/d。阿立哌唑?qū)2受體的親合力最強(qiáng)，與利培酮聯(lián)用時(shí)可以競(jìng)爭(zhēng)性地占有D2受體，因此，聯(lián)合低劑量的阿立哌唑后可能改善了原5HT1A/D2受體部分激動(dòng)劑之間的平衡，緩解了利培酮?jiǎng)┝扛邔?dǎo)致的錐體外系反應(yīng)和由此造成對(duì)語(yǔ)言記憶，運(yùn)動(dòng)速度、注意力和加工速度的影響[4]。相反高劑量的阿立哌唑?qū)2受體占有率很高，對(duì)腦代謝和認(rèn)知功能可能有損害[3]。D1受體激動(dòng)劑可改善認(rèn)知功能，阿立哌唑?qū)1受體親和力很低[7]，故聯(lián)合高劑量的阿立哌唑可能扭轉(zhuǎn)了5HT1A/D2受體部分激動(dòng)劑之間的最佳平衡，對(duì)部分認(rèn)知功能造成了損害，但運(yùn)動(dòng)速度的改善并未受劑量大小的影響。

本研究結(jié)果對(duì)優(yōu)化藥物治療方案有益。已經(jīng)證明，阿立哌唑有明顯的量效關(guān)系，最佳劑量為10 mg/d，超過(guò)此劑量療效不增加，也無(wú)其他益處[11]。因此使用低劑量的阿立哌唑，既可改善精神癥狀和認(rèn)知功能，也可避免認(rèn)知功能的損傷。

本研究與一些研究的結(jié)果不一致，有研究顯示阿立哌唑與認(rèn)知功能的改變沒(méi)有劑量依賴關(guān)系，這可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同有關(guān)，其研究對(duì)象有許多吸煙患者[4]，吸煙對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷有自我治療的影響[12]。也有研究顯示阿立哌唑?qū)β跃穹至寻Y患者的認(rèn)知無(wú)改善作用，這可能是因?yàn)槠溲芯繉?duì)象是長(zhǎng)期住院患者，病程超過(guò)20年，病程過(guò)長(zhǎng)，患者對(duì)認(rèn)知功能的改善不明顯[13]，且研究期間允許使用抗膽堿藥，抗膽堿藥對(duì)認(rèn)知功能有損害。而本研究患者病程較短，未超過(guò)8年，抗膽堿藥在研究初期被去除。

由于研究樣本較小，沒(méi)有設(shè)計(jì)安慰劑對(duì)照，研究對(duì)象的范圍較窄，研究時(shí)間也較短等，因此，本研究仍需大量、多方面和更為嚴(yán)格的研究加以確定。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Davidson M，Galderisi S，Weiser M，et al. Cognitive effects of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder：a randomized， open-label clinical trial（EUFEST）[J]. Am J Psychiatry，2009，166（6）：675-682.

[2] Sakurai H，Bies RR，Stroup ST，et al. Dopamine D2 receptor occupancy and cognition in schizophrenia： Analysis of the CATIE data[J]. Schizophr Bull，2013，39（3）：564-574.

[3] Kim E，Howes OD，Turkheimer FE，et al. The relationship between antipsychotic D2 occupancy and change in frontal metabolism and working memory：A dual [（11）C]raclopride and [（18）F]FDG imaging study with aripiprazole[J]. Psychopharmacology（Berl），2013，227（2）：221-229.

[4] Hori H，Yoshimura R，Katsuki A，et al. The cognitive profile of aripiprazole differs from that of other atypical antipsychotics in schizophrenia patients[J]. J Psychiatr Res，2012，46（6）：757-761.

[5] 郝世勝，王惠玲，張靜靜，等. 精神分裂癥認(rèn)知功能簡(jiǎn)明成套測(cè)評(píng)量表（中文版，BACS）信度、效度研究[J]. 精神醫(yī)學(xué)雜志，2009，22（3）：170-173.

[6] Bervoets C， Morrens M， Vansteelandt K， et al. Effect of aripiprazole on verbal memory and fluency in schizophrenic patients： results from the ESCAPE study[J]. CNS Drugs，2012，26（11）：975-982.endprint

[7] Yasui-Furukori N，Kaneda A，Sugawara N，et al. Effect of adjunctive treatment with aripiprazole to atypical antipsychotics on cognitive function in schizophrenia patients[J]. J Psychopharmacol，2012，26（6）：806-812.

[8] Newman-Tancredi A. The importance of 5-HT1A receptor agonism in antipsychotic drug action： Rationale and perspectives[J]. Curr Opin Investig Drugs，2010，11（7）：802-812.

[9] Lerond J，Lothe A， Ryvlin P，et al. Effects of aripiprazole， risperidone， and olanzapine on 5-HT1A receptors in patients with schizophrenia[J]. J Clin Psychopharmacol，2013， 33（1）：84-89.

[10] Elie D，Poirier M，Chianetta J，et al. Cognitive effects of antipsychotic dosage and polypharmacy：a study with the BACS in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder[J]. J Psychopharmacol，2010，24（7）：1037-1044.

[11] Sparshatt A，Taylor D，Patel MX，et al. A systematic review of aripiprazole-dose， plasma concentration，receptor occupancy，and response implications for therapeutic drug monitoring[J]. J Clin Psychiatry， 2010，71（11）：1447-1456.

[12] Winterer G. Why do patients with schizophrenia smoke？ [J]. Curr Opin Psychiatry， 2010，23（2）：112-119.

[13] Lee BJ， Lee SJ， Kim MK， et al. Effect of aripiprazole on cognitive function and hyperprolactinemia in patients with schizophrenia treated with risperidone[J]. Clin Psychopharmacol Neurosci，2013，11（2）：60-66.

（收稿日期：2014-05-23）endprint

[7] Yasui-Furukori N，Kaneda A，Sugawara N，et al. Effect of adjunctive treatment with aripiprazole to atypical antipsychotics on cognitive function in schizophrenia patients[J]. J Psychopharmacol，2012，26（6）：806-812.

[8] Newman-Tancredi A. The importance of 5-HT1A receptor agonism in antipsychotic drug action： Rationale and perspectives[J]. Curr Opin Investig Drugs，2010，11（7）：802-812.

[9] Lerond J，Lothe A， Ryvlin P，et al. Effects of aripiprazole， risperidone， and olanzapine on 5-HT1A receptors in patients with schizophrenia[J]. J Clin Psychopharmacol，2013， 33（1）：84-89.

[10] Elie D，Poirier M，Chianetta J，et al. Cognitive effects of antipsychotic dosage and polypharmacy：a study with the BACS in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder[J]. J Psychopharmacol，2010，24（7）：1037-1044.

[11] Sparshatt A，Taylor D，Patel MX，et al. A systematic review of aripiprazole-dose， plasma concentration，receptor occupancy，and response implications for therapeutic drug monitoring[J]. J Clin Psychiatry， 2010，71（11）：1447-1456.

[12] Winterer G. Why do patients with schizophrenia smoke？ [J]. Curr Opin Psychiatry， 2010，23（2）：112-119.

[13] Lee BJ， Lee SJ， Kim MK， et al. Effect of aripiprazole on cognitive function and hyperprolactinemia in patients with schizophrenia treated with risperidone[J]. Clin Psychopharmacol Neurosci，2013，11（2）：60-66.

（收稿日期：2014-05-23）endprint

[7] Yasui-Furukori N，Kaneda A，Sugawara N，et al. Effect of adjunctive treatment with aripiprazole to atypical antipsychotics on cognitive function in schizophrenia patients[J]. J Psychopharmacol，2012，26（6）：806-812.

[8] Newman-Tancredi A. The importance of 5-HT1A receptor agonism in antipsychotic drug action： Rationale and perspectives[J]. Curr Opin Investig Drugs，2010，11（7）：802-812.

[9] Lerond J，Lothe A， Ryvlin P，et al. Effects of aripiprazole， risperidone， and olanzapine on 5-HT1A receptors in patients with schizophrenia[J]. J Clin Psychopharmacol，2013， 33（1）：84-89.

[10] Elie D，Poirier M，Chianetta J，et al. Cognitive effects of antipsychotic dosage and polypharmacy：a study with the BACS in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder[J]. J Psychopharmacol，2010，24（7）：1037-1044.

[11] Sparshatt A，Taylor D，Patel MX，et al. A systematic review of aripiprazole-dose， plasma concentration，receptor occupancy，and response implications for therapeutic drug monitoring[J]. J Clin Psychiatry， 2010，71（11）：1447-1456.

[12] Winterer G. Why do patients with schizophrenia smoke？ [J]. Curr Opin Psychiatry， 2010，23（2）：112-119.

[13] Lee BJ， Lee SJ， Kim MK， et al. Effect of aripiprazole on cognitive function and hyperprolactinemia in patients with schizophrenia treated with risperidone[J]. Clin Psychopharmacol Neurosci，2013，11（2）：60-66.

（收稿日期：2014-05-23）endprint