趙成健　毛曉宇　丁波　石振艷　張芳　岳旺　李曉玲

【摘要】 目的：研究生姜與厚樸組合物對(duì)嘔吐的作用。方法：在順鉑、硫酸銅、阿撲嗎啡所致水貂嘔吐模型觀察生姜與厚樸組合物的止嘔效果。結(jié)果：生姜與厚樸組合物對(duì)于順鉑、硫酸銅、阿撲嗎啡所致水貂的嘔吐反應(yīng)均有對(duì)抗作用（P<0.01）。結(jié)論：生姜與厚樸組合物可抑制嘔吐反應(yīng)，是天然、低毒的藥物。

【關(guān)鍵詞】 生姜與厚樸組合物； 嘔吐

嘔吐是人類難以忍受的痛苦反應(yīng)，癌癥放化療、藥物毒性、術(shù)后、暈動(dòng)、妊娠、飲食不當(dāng)及胃腸道疾病等均可導(dǎo)致惡心嘔吐，頻繁、劇烈地嘔吐可能會(huì)引起脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良以及代謝性酸中毒等，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，甚至有時(shí)不得不中斷治療；妊娠嘔吐可能還會(huì)危及胎兒。目前臨床常用的止吐藥物吩噻嗪類、多巴胺拮抗劑、抗組胺藥、抗膽堿能藥、抑制5羥色胺（5-HT3）類藥及NK1受體拮抗藥等雖有良好的止吐效果，但是副作用相對(duì)較大且某些藥物價(jià)格昂貴[1-3]。亟待天然減毒增效藥物的研制。

姜（Zingiber）為“嘔家圣藥”，姜辣素（Gingerols）是從姜中提取的活性成分，為多靶點(diǎn)、天然低毒止吐藥[4]。厚樸（Magnolia officinalis）為木蘭科植物，是我國(guó)重要的傳統(tǒng)中藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》中將厚樸列為上品，其味辛、性溫，入脾、胃、肺、大腸經(jīng)，具有燥濕消痰、下氣除滿、溫中止痛、降逆平喘的功效[5]。本實(shí)驗(yàn)使用生姜與厚樸組合物（以下簡(jiǎn)稱姜樸組合物），研究其對(duì)嘔吐的抑制作用。

1 材料及方法

1.1 動(dòng)物 （1）健康成年水貂，雄性，體重1.3～1.6 kg，青島特種養(yǎng)殖動(dòng)物飼養(yǎng)中心提供，每只水貂單獨(dú)置于75 cm×50 cm×50 cm的鐵籠中，24 h自然光照射，實(shí)驗(yàn)前自由進(jìn)食飲水，實(shí)驗(yàn)均在上午進(jìn)行。（2）昆明種小鼠，體重（20±2）g，由青島市藥檢所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。實(shí)驗(yàn)前自由進(jìn)食飲水，24 h自然光照射。

1.2 試劑 （1）生姜，購(gòu)于山東平度；厚樸，由青島眾生大藥房購(gòu)買；均由山東省立醫(yī)院丁波醫(yī)師鑒定。（2）順鉑（cisplatin），山東齊魯制藥廠。（3）硫酸銅（copper sulfate），上海亨達(dá)化學(xué)制品公司。（4）阿撲嗎啡（apomorphine），美國(guó)Sigma公司。（5）鹽酸昂丹司瓊（ondansetron）注射液，奧賽康制藥。

1.3 方法

1.3.1 姜樸組合物對(duì)順鉑致嘔作用的研究 水貂按隨機(jī)數(shù)字表法分為四組，每組6只：1組為順鉑模型對(duì)照組，2組為昂丹司瓊陽性藥物組，3組為姜辣素組，4組為姜樸組合物組。1組給予生理鹽水預(yù)處理，2組給予昂丹司瓊7.5 mg/kg預(yù)處理，3組給予姜辣素10 g/kg（相當(dāng)于含生藥量1 g）預(yù)處理，4組給予姜樸組合物10 g/kg（相當(dāng)于含生藥量1 g）預(yù)處理。各組均在給藥30 min后給予順鉑7.5 mg/kg，ip，觀察水貂在給藥后6 h內(nèi)的嘔吐反應(yīng)，記錄其嘔吐潛伏期、干嘔次數(shù)和嘔吐次數(shù)。

1.3.2 姜樸組合物對(duì)硫酸銅致嘔作用的研究 將水貂隨機(jī)分為四組，每組6只：1組為硫酸銅模型對(duì)照組，2組為昂丹司瓊陽性藥物組，3組為姜辣素組，4組為姜樸組合物組。1組給予生理鹽水預(yù)處理，2組給予昂丹司瓊7.5 mg/kg預(yù)處理，3組給予姜辣素10 g/kg（相當(dāng)于含生藥量1 g）預(yù)處理，4組給予姜樸組合物10 g/kg（相當(dāng)于含生藥量1 g）預(yù)處理。各組均在給藥30 min后按40 mg/kg灌胃給予硫酸銅，觀察水貂在給藥后2 h內(nèi)的嘔吐反應(yīng)，記錄其嘔吐潛伏期、干嘔次數(shù)和嘔吐次數(shù)。

1.3.3 姜樸組合物對(duì)阿撲嗎啡致嘔作用的研究 水貂隨機(jī)分為四組，每組6只：1組為阿撲嗎啡模型對(duì)照組，2組為昂丹司瓊陽性藥物組，3組為姜辣素組，4組為實(shí)施例1中制得的姜樸組合物組。1組給予生理鹽水預(yù)處理，2組給予昂丹司瓊7.5 mg/kg預(yù)處理，3組給予姜辣素10 g/kg（相當(dāng)于含生藥量1 g）預(yù)處理，4組給予姜樸組合物10 g/kg（相當(dāng)于含生藥量1 g）預(yù)處理。各組均在給藥30 min后給予阿撲嗎啡0.25 mg/kg，ip，觀察水貂在給藥后2 h內(nèi)的嘔吐反應(yīng)，記錄其嘔吐潛伏期、干嘔次數(shù)和嘔吐次數(shù)。

1.3.4 姜樸組合物急性毒性試驗(yàn) 昆明種小鼠30只，雌雄各半，給予姜樸組合物膠囊劑1 g/mL，每只0.8 mL，即小鼠的最大灌胃體積，采用常規(guī)的最大耐受量試驗(yàn)，觀察其急性毒性；用藥后觀察小鼠活動(dòng)狀態(tài)、飲食、糞便、呼吸、體重及死亡情況，連續(xù)觀察14 d，記錄相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 姜樸組合物對(duì)順鉑致嘔作用的影響 與對(duì)照組比較，各治療組均能明顯減輕干嘔次數(shù)和嘔吐次數(shù)并延長(zhǎng)嘔吐潛伏期（P<0.01），其中姜樸組合物組能夠有效降低致嘔率，見表1。

表1 姜樸組合物對(duì)順鉑致嘔作用的影響

組別 致吐率

只（%） 潛伏期（min） 干嘔次數(shù)（次） 嘔吐次數(shù)（次）

對(duì)照組（n=6） 6（100） 58.5±11.2 21.3±7.7 12.2±2.5

昂丹司瓊組（n=6） 2（33.3） 122.9±10.3* 5.7±3.8* 2.8±1.9*

姜辣素組（n=6） 3（50.0） 96.7±8.6* 7.5±2.9* 5.7±1.6*

組合物組（n=6） 2（33.3） 108.3±22.5* 6.1±2.3* 3.8±2.3*

*與對(duì)照組比較，P<0.01

2.2 姜樸組合物對(duì)硫酸銅致嘔作用的影響 與對(duì)照組比較，各治療組均能減輕干嘔次數(shù)和嘔吐次數(shù)并延長(zhǎng)嘔吐潛伏期（P<0.01），其中姜樸組合物組抗嘔吐效果優(yōu)于姜辣素組，見表2。endprint

表2 姜樸組合物對(duì)硫酸銅致嘔作用的影響

組別 致吐率 只（%） 潛伏期（min） 干嘔次數(shù)（次） 嘔吐次數(shù)（次）

對(duì)照組（n=6） 6（100） 10.5±10.1 35.3±7.8 34.9±3.7

昂丹司瓊組（n=6） 2（33.3） 34.7±7.5* 10.7±7.3* 14.3±7.5*

姜辣素組（n=6） 3（50.0） 28.3±7.6* 14.7±4.2* 15.6±5.6*

組合物組（n=6） 2（33.3） 51.4±12.9* 12.5±4.8* 14.3±7.5*

*與對(duì)照組比較，P<0.01

2.3 姜樸組合物對(duì)阿撲嗎啡致嘔作用的影響 與對(duì)照組比較，各治療組均能減輕干嘔次數(shù)和嘔吐次數(shù)并延長(zhǎng)嘔吐潛伏期（P<0.01），其中姜樸組合物組抗嘔吐效果優(yōu)于姜辣素組，見表3。

表3 姜樸組合物對(duì)阿撲嗎啡致嘔作用的影響

組別 致吐率

只（%） 潛伏期（min） 干嘔次數(shù)（次） 嘔吐次數(shù)（次）

對(duì)照組（n=6） 6（100） 17.4±11.9 23.1±6.7 23.3±5.9

昂丹司瓊組（n=6） 2（33.3） 46.5±12.2* 10.7±4.3* 13.9±8.3*

姜辣素組（n=6） 3（50.0） 35.7±13.6* 12.3±8.9* 10.1±6.9*

組合物組（n=6） 2（33.3） 41.8±10.9* 11.6±3.3* 13.9±9.3*

*與對(duì)照組比較，P<0.01

2.4 姜樸組合物急性毒性試驗(yàn) 各組小鼠灌胃給藥后生長(zhǎng)良好，體重增加，行為正常，均未見死亡及明顯反應(yīng)。將小鼠處死后肉眼觀察各主要臟器均未發(fā)現(xiàn)異常。試驗(yàn)結(jié)果表明，姜樸組合物最大劑量口服對(duì)動(dòng)物無明顯損害，未發(fā)現(xiàn)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性反應(yīng)，是安全可靠的藥物。

3 討論

雪貂（ferret） 被公認(rèn)是較理想的嘔吐動(dòng)物模型，應(yīng)用雪貂模型來研究催吐劑和止吐劑已經(jīng)被全球著名制藥業(yè)廣泛采用[6]。本研究采用的國(guó)內(nèi)同科動(dòng)物水貂（mink）新型嘔吐模型進(jìn)行了姜樸組合物抗嘔吐研究。水貂具有與人類相似的嘔吐行為，免疫組化結(jié)果與雪貂的測(cè)定結(jié)果一致，對(duì)順鉑等致吐劑的反應(yīng)良好，且價(jià)格便宜[7-9]。

生姜的止嘔作用及機(jī)制已有相關(guān)報(bào)道，姜辣素是生姜中止吐活性主要成分[10-11]。可作用于5-HT3和NK1等受體，抑制腸道嗜鉻細(xì)胞釋放致吐因子5-HT和P物質(zhì)，對(duì)抗硫酸銅和順鉑等所致嘔吐[12-14]。

厚樸的化學(xué)成分中含酚類成分有厚樸酚（magnolol）、厚樸酚（honokiol）及揮發(fā)油等[15]。主治脘痞吐瀉、食積氣滯等疾病，常見的開胸順氣丸、藿香正氣丸、木香順氣丸、鱉甲煎膠囊、保濟(jì)丸、香砂養(yǎng)胃丸等傳統(tǒng)中藥及新藥中均以厚樸為主藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為厚樸具有抗炎、抗病毒、抗過敏、影響胃腸活動(dòng)、肌肉松弛和中樞抑制等作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)厚補(bǔ)對(duì)兔的回腸平滑肌收縮的張力明顯增加[17]。厚樸能興奮腸管，促進(jìn)胃排空，而從厚樸中提取的厚樸酚拮抗氧化應(yīng)激和降低NO合成可能是改善腸動(dòng)力障礙作用的主要機(jī)制[18]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)生姜與厚樸組合物有明顯的抗嘔吐作用，為進(jìn)一步研究天然、低毒、多靶點(diǎn)的抗嘔中藥提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2014-05-04） （本文編輯：蔡元元）endprint

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