李自才

(云南省大姚縣人民醫(yī)院， 云南 大姚 675400)

人們使用藥物治療疾病，所用的藥物往往不止一種，而經(jīng)常是2～3種藥物同時(shí)使用，或者混合使用，不同的藥物混合在一起，由于它們各自的理化性質(zhì)不同，容易產(chǎn)生對(duì)患者不利的影響。通過(guò)對(duì)近年來(lái)臨床關(guān)于中藥注射劑不良反應(yīng)的報(bào)道，歸納出以下導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的原因。

1 中藥注射劑不良反應(yīng)的成因

1.1 中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定 中藥在我國(guó)的運(yùn)用有著悠久的歷史淵源，中藥的品種及化學(xué)成分極其復(fù)雜，由于中藥原材料受產(chǎn)地、土質(zhì)、氣候等條件影響，使得中藥材的質(zhì)量存在不穩(wěn)定性。從而使運(yùn)用現(xiàn)代工藝加工生產(chǎn)的中藥注射劑，在制備工藝方面產(chǎn)生諸多影響因素，而且各個(gè)廠家的不同制備工藝生產(chǎn)的中藥注射劑，由于純度不同含量差異，往往導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，以至于其中的原因也較為復(fù)雜。例如某些含有動(dòng)植物蛋白成分的中藥注射劑，可直接致人過(guò)敏；某些小分子化學(xué)物質(zhì)半抗原，則需要與人體蛋白質(zhì)結(jié)合，才能使人致敏。

1.2 中藥注射劑使用不規(guī)范 有些中藥注射劑的不良反應(yīng)，是由于使用不規(guī)范而造成的。例如配伍不當(dāng)、加藥方式錯(cuò)誤、輸液速度控制失當(dāng)?shù)取２煌乃幬锘煸谝黄饡r(shí)發(fā)生物理性質(zhì)的變化，如析出、分離等。在這種情況下，藥物的原來(lái)物理性不再存在，其療效也就受到影響。有些配伍不當(dāng)會(huì)產(chǎn)生藥物沉淀，而沉淀現(xiàn)象往往容易被忽視，使用后易引起患者輸注部位血管堵塞，導(dǎo)致過(guò)敏，嚴(yán)重者會(huì)造成心、肝、腎等器官的損害。

1.3 中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)混亂 由于中藥種類(lèi)、適應(yīng)癥、療效期限及生產(chǎn)廠家等眾多原因，使得中藥注射劑沒(méi)有形成統(tǒng)一的技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，致使在眾多的注射劑中，部分標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定中的有效成分，在其他同樣的品種中卻測(cè)不到標(biāo)準(zhǔn)品的成分，甚至有些品質(zhì)缺少原料標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 患者個(gè)體差異 患者個(gè)體差異性亦是造成不良反應(yīng)發(fā)生的因素之一。過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，個(gè)體間差異很大。有些過(guò)敏體質(zhì)的人，會(huì)對(duì)很多抗原物質(zhì)產(chǎn)生過(guò)敏，因而過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生與否，機(jī)體的反應(yīng)性起著決定性作用。

2 中藥注射劑質(zhì)量控制

科學(xué)、有效地控制中藥注射劑的品質(zhì)，有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)從加強(qiáng)中藥化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究，建立更為嚴(yán)格的品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，在生產(chǎn)中推廣現(xiàn)代工藝技術(shù)，在臨床中注意在理論指導(dǎo)下使用、建立中藥注射劑再評(píng)價(jià)機(jī)制等方面入手，提高中藥注射劑品質(zhì)。其質(zhì)量控制可通過(guò)以下幾個(gè)方面解決。

2.1 生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制方面 加強(qiáng)中藥注射劑內(nèi)含物化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究。改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高各批成品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性。建立多指標(biāo)含量測(cè)定，特別是建立復(fù)方中藥注射劑中每味藥的含量測(cè)定。加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，提高質(zhì)量可控水平，將動(dòng)物致敏試驗(yàn)列入品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。加強(qiáng)藥物間作用機(jī)理的研究，細(xì)化藥品說(shuō)明書(shū)。由于中藥注射劑成分不明確，體內(nèi)代謝過(guò)程復(fù)雜，作用機(jī)理不清晰，相對(duì)于化學(xué)藥品而言，中藥注射劑說(shuō)明書(shū)簡(jiǎn)單、模糊，對(duì)于藥物之間的相互作用以及配伍禁忌應(yīng)盡量提供詳細(xì)的研究資料供使用者參考。開(kāi)發(fā)研究中藥注射液?jiǎn)我怀煞值难芯浚饾u取代復(fù)方制劑。已經(jīng)報(bào)道引起不良反應(yīng)嚴(yán)重的藥味、非藥典藥味、一些難溶性礦物質(zhì)和富含異種蛋白的動(dòng)物藥及樹(shù)脂類(lèi)藥，盡量不入方。

2.2 原材料安全性控制方面 中藥注射劑中所使用的原、輔料的安全性影響較大。原材料來(lái)源及其物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，是影響中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量和安全性的重要因素之一。另外，輔料對(duì)劑型也有舉足輕重的作用，它可能直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣和藥效的釋放。因此，在生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)遵循GMP原則，通過(guò)控制藥材采購(gòu)、重視質(zhì)量檢驗(yàn)，從源頭保障產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)選擇優(yōu)質(zhì)優(yōu)化的輔料，為保證中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

生產(chǎn)工藝的先進(jìn)性與穩(wěn)定性是中藥注射劑安全性的重要影響因素。中藥注射劑中中藥材的有效成分和有效部位是其療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此對(duì)中藥材的篩選、提取、純化、濃縮等系列生產(chǎn)工藝研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，直接決定了中藥注射劑的安全性與有效性，以及長(zhǎng)遠(yuǎn)的市場(chǎng)發(fā)展。選擇合理的工藝路線關(guān)系到有效成分的提取，也關(guān)系到制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題。

3 使用者操作控制

3.1 改變貯存條件 有些藥劑在患者使用過(guò)程中，由于貯存條件如溫度、空氣、水、二氧化碳、光線等的影響會(huì)加速沉淀、變色或分解，故應(yīng)在密閉及避光的條件下貯存。

3.2 改變調(diào)配次序 改變調(diào)配次序?？煽朔恍┎粦?yīng)產(chǎn)生的不良反應(yīng)。在很多溶液中，混合次序均能影響生產(chǎn)工序的繁簡(jiǎn)與成品的質(zhì)量。應(yīng)該嚴(yán)格控制其混合的次序。

3.3 改變?nèi)軇┗蛱砑又軇?改變?nèi)軇┤萘炕蚋淖兓旌先軇?，可以防止或延緩溶劑液的析出沉淀或分層?/p>

3.4 調(diào)整溶液的pH值 氫離子濃度的改變，往往能使一些藥物的氧化、水解或降解等作用加速或延緩，從而影響很多藥物的穩(wěn)定性。

3.5 改變有效成分或改變劑型 注射液之間容易產(chǎn)生物理化學(xué)配伍禁忌的品種，通常不能配伍使用，可分別注射，或建議醫(yī)生改用其他注射液進(jìn)行治療。

3.6 控制滴速 中藥注射劑不良反應(yīng)/不良事件的發(fā)生與滴速有關(guān)。過(guò)快會(huì)導(dǎo)致藥物局部濃度過(guò)高，而且使不溶性微粒在毛細(xì)管內(nèi)聚集堵塞而導(dǎo)致頭暈、疼痛、刺激性皮炎等；還可使循環(huán)血量急劇增加，加重心臟負(fù)荷，引起心力衰竭和肺水腫；還可導(dǎo)致血藥濃度升高過(guò)快，超過(guò)安全范圍而產(chǎn)生毒性作用；高滲溶液輸入速度過(guò)快時(shí)，可引起短暫的低血壓，反之，滴速過(guò)慢，血液濃度低于應(yīng)有的治療濃度，則達(dá)不到治療效果。為此，一定要控制滴速。年老體弱、嬰幼兒、顱腦、心肺疾病患者均宜以緩慢的速度滴入。

4 結(jié)語(yǔ)

中藥注射劑的安全性問(wèn)題雖然突出，但是通過(guò)充分的多學(xué)科的研究和不斷地改進(jìn)提高，其安全性是可控的，并且在某些領(lǐng)域中，其臨床作用是目前化學(xué)藥物無(wú)法替代的，因此不能簡(jiǎn)單地淘汰或廢除中藥注射劑，而是要通過(guò)安全性再評(píng)價(jià)工作，提高中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將安全風(fēng)險(xiǎn)控制在合理范圍內(nèi)，促進(jìn)我國(guó)中藥注射劑的健康發(fā)展。