鄭 珂

（河南醫(yī)藥技師學院,河南 開封 475000）

對于制藥企業(yè)而言藥品質(zhì)量安全是重中之重，這就要求制藥設備在滿足藥品生產(chǎn)工藝要求的同時，必須保障設備的可靠性，近年來國內(nèi)制藥設備中開始出現(xiàn)具有在線清洗（CIP）與在線滅菌（SIP）功能的新型產(chǎn)品，然而這類能否真正實現(xiàn)“原安裝位置不作拆卸、移動”條件下完成規(guī)定清洗、滅菌作業(yè)，其設計、應用是否具備科學性，依然值得探討。

1 CIP與SIP的定義

根據(jù)國內(nèi)權威GMP專著《藥品生產(chǎn)驗證指南》中相關概念的論述，所謂CIP（在線清洗）是指系統(tǒng)或者大型設備能夠在原安裝位置不作拆卸、移動的前提下完成清潔工作；SIP（在線滅菌）是指系統(tǒng)或者大型設備能夠在原安裝位置不作拆卸、移動的前提下完成蒸汽滅菌工作。

根據(jù)這一定義，能實現(xiàn)CIP與SIP功能的制藥設備，需要滿足的前提條件是“原安裝位置不作拆卸、移動”，這是被稱為CIP與SIP功能產(chǎn)品的基本要求，同時也是其區(qū)別于人工清洗（滅菌）操作的重要標志。

2 GMP對清洗與滅菌的要求

2.1 GMP對清洗的要求

GMP對清潔（清洗）的定義是：在系統(tǒng)（設備）中的各種殘留物（含微生物及其代謝產(chǎn)物）總量低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定療效、質(zhì)量和安全性。這就要求清洗作業(yè)必須通過有效手段完全清除可能粘附在制藥設備、管道上的產(chǎn)品、雜質(zhì)及其他殘留物，以保證不對下批次產(chǎn)品的療效、質(zhì)量及安全性造成影響。由此可見，產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的殘留物性質(zhì)、設備結構和材質(zhì)、使用的清洗方式這三點是決定制藥設備清潔程度的關鍵所在。

CIP（在線清洗）與人工清洗的目的一致，這就要求CIP必須涵蓋人工清洗所完成的清潔步驟，其清洗過程一般包括預洗——清洗——淋洗——干燥。在滿足“原安裝位置不作拆卸、移動”的前提條件下，CIP不僅要達到優(yōu)于人工清洗的清潔效果，而且要保證清洗過程的可靠性。

2.2 GMP對滅菌的要求

在眾多滅菌方法中，濕熱滅菌作為一種古老的除菌方式應用廣泛，GMP對滅菌的要求中提出的蒸汽滅菌方式正是來源于此，其對滅菌的具體要求包括三個方面：

（1）滅菌操作需使用飽和蒸汽。蒸汽滅菌原理是依靠蒸汽與物品的熱傳遞和蒸汽冷凝時產(chǎn)生冷凝水的水合作用來達到滅菌效果。相關試驗表明，飽和蒸汽只存在于水汽分界線上，即溫度與壓力之間的關系是固定的。，與干熱空氣、過熱蒸汽相比較，飽和蒸汽的穿透性具有明顯優(yōu)勢。

（2）蒸汽滅菌周期。空氣排出是蒸汽滅菌設計中的普遍問題，這種現(xiàn)象會導致滅菌部分的溫度降低，阻礙了蒸汽對被滅菌物品的穿透力，從而降低了蒸汽與被滅菌物品的熱交換效率，無法達到滅菌效果。針對這一問題，在蒸汽滅菌系統(tǒng)中，對于滅菌周期必須進行有效控制，通過重立置換、脈沖期等方式來達到空氣排放的目的。

（3）滅菌的驗證。滅菌驗證的內(nèi)容包括：滅菌方式、工藝參數(shù)及運行標準的驗證；滅菌程序監(jiān)控方法；關鍵參數(shù)的變化范圍；自動、手動控制的操作步驟。對于SIP設備的滅菌驗證包括：系統(tǒng)中中應設置合理的空氣、冷凝水排放口，SIP的“冷點”處應當設置溫度監(jiān)控探點。

3 對制藥設備中CIP與SIP相關問題的探討

3.1 制藥設備中CIP相關問題的探討

（1）從結構上對CIP的探討。當前很多制藥設備只是以CIP作為吸引客戶的噱頭，實際上只是附帶清洗噴頭的普通產(chǎn)品。例如在攪拌容器的上封頭內(nèi)側設置清洗噴頭，以噴淋方式達到清潔目的，這種結構是否可以稱為CIP？這顯然是不符合CIP定義的，因為清洗噴頭的設置位置使得在其運作過程中攪拌器底部、上封頭內(nèi)側表面與密封裝置表面的殘留物能否得到有效清潔依然值得商榷，為了確保其清潔驗證達到相關標準要求，必須對噴頭進行拆卸清洗，這與“原安裝位置不作拆卸、移動”相悖。

（2）從完整性上對CIP的探討。CIP設備的完整性主要體現(xiàn)在兩個方面，一是控制過程的完整性，二是系統(tǒng)設計的完整性。以某凍干機為例，其CIP系統(tǒng)分為內(nèi)、外兩部分。機外部分的組成部件包括：清洗用水貯罐、多級泵和自動控制閥，機內(nèi)部分包括分布在真空冷凝器及干燥箱內(nèi)的噴嘴及噴球，CIP控制系統(tǒng)由PLC實現(xiàn)全自動化控制。由此可見，較完整的CIP設備應滿足以下條件：包括預洗、清洗與淋洗基本過程；CIP布置由動態(tài)模擬設計確定；設計確定清洗的基本參數(shù)；清洗過程由PLC程序控制。

3.2 制藥設備中SIP相關問題的探討

（1）從結構上對SIP的探討。國內(nèi)多數(shù)SIP產(chǎn)品只是帶有蒸汽噴頭的一般設備，沒有疏水器、真空系統(tǒng)的設置，只能依靠出料底閥的開啟完成蒸汽滅菌過程。比如一個帶蒸汽噴頭容器，在滅菌過程中進入大量空氣，蒸汽密度不足，無法產(chǎn)生冷凝水，不具備蒸汽滅菌作用。這樣的SIP設備滅菌效果不佳，無法達到藥品生產(chǎn)的安全要求，如果要實現(xiàn)理想滅菌效果，則必須對設備進行拆卸，這無疑有違SIP設備的定義要求。

（2）從完整性上對SIP的探討。SIP產(chǎn)品的完整性主要體現(xiàn)在兩方面，一是設備結構，二是控制系統(tǒng)。設備結構的完整性要求設置合理的疏水器，保障空氣的順利排出，同時蒸汽進入的速度應當?shù)玫接行Э刂?，以提高設備的滅菌效果。控制系統(tǒng)作為SIP產(chǎn)品順利運行的保障，其重要性不可忽視。在電氣控制上，采用微電腦進行控制，對滅菌過程進行監(jiān)控，以便根據(jù)狀況調(diào)整相關參數(shù)，滅菌室應設置內(nèi)部壓力與溫度的測量口，考慮壓力狀況與滅菌周期的變化，對排空采用全自動控制系統(tǒng)。

4 結語

制藥設備往往用于生產(chǎn)完全不同藥性、不同療效的藥品，在生產(chǎn)操作，尤其是批次更換和產(chǎn)品更換時，對于制藥設備的清潔和滅菌處理成為確保藥品質(zhì)量安全的關鍵所在。因此，CIP與SIP產(chǎn)品的研發(fā)應用需參照制藥工藝加以改良，避免藥品污染，穩(wěn)定藥品質(zhì)量，保障人民用藥安全。

[1]彭日寬.PLC技術在電氣自動化中的應用及發(fā)展分析[J].城市建設理論研究（電子版）,2012(35).