陳金芳，朱冬斌，王 亞，徐啟明

1.綠色化工過程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（武漢工程大學(xué)），湖北 武漢 430074；2.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074；3.新型反應(yīng)器與綠色化學(xué)工藝湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（武漢工程大學(xué)），湖北 武漢 430074

0 引 言

多韋替尼乳酸鹽（Dovitinib Lactic Acid Salt）化學(xué) 名 為 4－氨 基－5－氟－3－〔5－（4－甲 基 哌 嗪－1－基）－1H－苯并咪唑－2－基〕－2（1H）－喹啉酮的乳酸鹽，分子式C21H21FN6O·C3H6O3.通過抗增殖活性和抗血管生存活性表現(xiàn)出抗腫瘤作用.多韋替尼在肝癌細(xì)胞的異種移植的模型實(shí)驗(yàn)中，具有抗腫瘤的作用.

多韋替尼乳酸鹽是在隔絕空氣的情況下，5－鹵－2－硝基苯胺和4－甲基哌嗪［1－2］在無水乙醇中回流12h，得到5－（4－甲基哌嗪基－1－基）－2－硝基苯胺［3］（2），然后把硝基還原得4－（4－甲基哌嗪基－1－基）鄰苯二胺［4］（3），在酸性條件下與3－乙氧基－3－亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽（4）回流成環(huán)，得苯并咪唑化合物［5］（5），然后在堿性條件下化合物5與2－氨基－6－氟苯腈環(huán)合得多韋替尼［6－8］，最后多韋替尼與乳酸成鹽得到多韋替尼乳酸鹽.雖然該合成路線步驟相對(duì)較少，但收率不高，并且中間產(chǎn)物［4－（4－甲基哌嗪基－1－基）鄰苯二胺］在空氣中易變質(zhì)，而且整個(gè)后處理過程中存在操作繁瑣等缺點(diǎn).實(shí)驗(yàn)針對(duì)上述合成路線的缺點(diǎn)做了如下改進(jìn)：a、合成化合物2時(shí)不再使用無水乙醇作為溶劑，直接用4－甲基哌嗪既做溶劑同時(shí)也做反應(yīng)物.b、化合物3苯環(huán)上含有兩個(gè)氨基在空氣中不穩(wěn)定，用鋅粉在酸性條件下、硫代化物還原，由于反應(yīng)溫度比較高，而產(chǎn)物比較容易氧化，容易出現(xiàn)雜質(zhì)，需要純化且后處理比較復(fù)雜，而改用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的濕Pd／C催化氫化還原后，便于實(shí)驗(yàn)過程中的操作，保證隔絕空氣，避免產(chǎn)物的氧化，過濾反應(yīng)液可獲得化合物3的乙醇溶液投入下一步，不會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果；c、同時(shí)化合物5不需要過柱純化，在堿性條件下進(jìn)行下一步環(huán)合反應(yīng)，可以得到多韋替尼，反應(yīng)的后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)率不僅沒有降低而且還有所提高.具體的合成路線見圖1.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和原料

1.1.1 儀器 熔點(diǎn)儀；Waters－600E高效液相色譜儀（美國(guó) Waters公司）；低溫冷卻液循環(huán)泵（鞏義市英峪予華儀器廠）；ZF－3三用紫外分析儀（鞏義市英峪予華儀器廠）.

1.1.2 試劑 5－氯－2－硝基苯胺（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97%）；3－乙氧基－3－亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽（上海德默醫(yī)藥科技有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%）；其他試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純，未經(jīng)特別說明，均未處理.

圖1 多韋替尼乳酸鹽的合成路線Fig.1 Synthesis route of Dovitinib lactic acid salt

1.2 操作步驟

1.2.1 5－（4－甲基哌嗪）－2－硝基苯胺（2）的制備2－硝基－5－氯苯胺125g（0.724mol）加入三頸瓶中，再加入218g（2.18mol）4－甲基哌嗪，加冷凝管，N2保護(hù)，100℃下反應(yīng)過夜，TLC（薄層色譜）顯示反應(yīng)進(jìn)行徹底，原料點(diǎn)消失，將反應(yīng)液緩慢倒入500mL水的1L的燒杯中，邊倒邊攪拌，逐漸有黃色固體析出.過濾，固體用水250mL分散洗滌，攪拌0.5h，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚125mL洗滌兩次，得固體，將固體置于真空干燥箱在50℃干燥.得到167.5g黃色固體.收率約為97.8%.熔點(diǎn)：152.5℃（文獻(xiàn)［1］值151～153℃）.1.2.2 2－氟－6－胺基苯腈（7）的制備 將2，6－二氟苯腈150g加入1 000mL三頸瓶中，裝有冷凝管，溫度計(jì)，加入800mL二甲亞砜，通氨氣，升溫到75～90℃，調(diào)節(jié)通氨氣的量，控制內(nèi)溫不超過90℃，通氨氣約8h，TLC監(jiān)控反應(yīng)到原料消耗完了，將反應(yīng)液趁熱緩慢的倒入10L水中，邊倒水邊攪拌，慢慢地會(huì)有白色固體析出，靜置，冷卻到室溫，過濾干燥得產(chǎn)品約130g，熔點(diǎn)：125.2℃（文獻(xiàn)［8］值124～127℃）收率約85%.

1.2.3 2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺（4）的制備

一個(gè)500mL的四口瓶，裝有機(jī)械攪拌槳、溫度計(jì)、冷凝管和進(jìn)氣口.將化合物（2）固體30g（0.127mol）加入500mL四口瓶中，加入300mL無水乙醇，3g（0.002 8mol）質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%Pd／C，通氫氣，攪拌到溶液中無固體，TLC顯示原料消失.反應(yīng)時(shí)間為6h.趁熱過濾，用乙醇洗濾餅.

1.2.4 6－（4－甲基哌嗪）－1－氫－苯并咪唑－2－乙酸乙酯（5）的制備 在上一步反應(yīng)液中，加入62g（0.317mol）3－乙氧基－3－亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系里的氫氣，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫到80℃，回流過夜，TLC監(jiān)控到反應(yīng)完全，旋干乙醇，加二氯甲烷300mL，加水30mL，用氨水調(diào)至堿性pH約10，有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋干得白色固體，干燥約28.2g，二步收率約74%.

1.2.5 多韋替尼的制備 將化合物（5）白色固體21g（69mmol）加入1 000mL四口瓶中，裝有配套的冷凝管，機(jī)械攪拌漿、、溫度計(jì)和進(jìn)氣口.加無水四氫呋喃（重蒸過的）300mL，白色固體完全溶解.將化合物（7）白色固體9.5g溶解在50mL四氫呋喃（THF）中，加入四口瓶中，升溫到40℃，緩慢滴加KHMDS（1mol／L）310mL，反應(yīng)放出大量熱，升溫明顯，保持40℃下反應(yīng)過夜，旋去約1／2（300mL）的四氫呋喃，倒入1 500mL水中，析出黃綠色固體，在真空干燥箱中干燥得固體約12.9g，熔點(diǎn)：286.5℃（文獻(xiàn)［1］值：285～287 ℃）收率約47.9%.

1.2.6 多韋替尼乳酸鹽的制備 將多韋替尼12.4g，加無水乙醇100mL，水8.7mL，加入乳酸6.3g，加熱回流0.5h，冷卻到0℃，無固體析出，旋干乙醇，加乙腈100mL，析出黃灰色固體，過濾、干燥得固體13.1g，收率約為85%.

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑對(duì)5－（4－甲基哌嗪基－1－基）－2－硝基苯胺收率的影響

在5－（4－甲基哌嗪基－1－基）－2－硝基苯胺的制備中，實(shí)驗(yàn)不需要額外的溶劑，而是將4－甲基哌嗪既作為溶劑又作為反應(yīng)物，將反應(yīng)體系溫度提升至100℃，提高了反應(yīng)速率，縮短了反應(yīng)時(shí)間.反應(yīng)過夜后，TLC檢測(cè)反應(yīng)發(fā)現(xiàn)原料5－氯－2－硝基苯胺消耗完了.通過工藝改進(jìn)后，提高了產(chǎn)率，節(jié)約了成本，且簡(jiǎn)化了后處理過程，使其更加具有工業(yè)化生產(chǎn)潛力.

此步反應(yīng)是取代反應(yīng)，通常需要在溶劑中反應(yīng)，但是由于甲基哌嗪本身是液體，可以同時(shí)作為反應(yīng)物又作為溶劑.本實(shí)驗(yàn)考察了使用不同的溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1.

表1 溶劑對(duì)化合物（2）收率的影響Table 1 Influence of solvent on yield of compound（2）

2.2 反應(yīng)溫度對(duì)2－氟－6－胺基苯腈（7）收率的影響

不同的反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物的收率有很大的影響，溫度較低時(shí)，反應(yīng)物中的活化分子的數(shù)量較小，隨著溫度的升高，活化分子的百分比增加，反應(yīng)也會(huì)劇烈；但是隨著溫度的不停的升高，反應(yīng)物分子中的反應(yīng)位點(diǎn)增多，副反應(yīng)增加，不僅增加了后處理的難度，而且產(chǎn)率下降.溫度對(duì)化合物（7）收率的影響.結(jié)果如表2.

表2 反應(yīng)溫度對(duì)化合物（7）收率的影響Table 2 Influence of reaction temperature on yield of compound（7）

溫度對(duì)化合物（7）收率的影響較大，隨著溫度的升高相應(yīng)增加，當(dāng)溫度高于90℃時(shí)，化合物（7）的收率相應(yīng)下降，故反應(yīng)溫度選擇90℃比較合適.

2.3 不同的還原體系對(duì)2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺（4）收率的影響

制備2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺時(shí)，本實(shí)驗(yàn)比較了鐵（鋅）粉酸性條件下還原、鈀碳催化加氫氫化、硫代化物的還原、氯化亞錫還原等方法.鈀碳?xì)浠瘲l件下還原效果較好，并且沒有掉鹵素的問題出現(xiàn)，并且操作簡(jiǎn)單，無污染，且不需要經(jīng)過提純直接投入下一步反應(yīng)，避免了2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺易氧化的問題，減少了副產(chǎn)物的生成，又有利于中試放大.能夠還原芳香環(huán)上的硝基有很多.通常用的方法有鐵（鋅）粉酸性條件下還原、鈀碳催化氫化、硫代化物、氯化亞錫還原等方法，于是對(duì)它們的還原的效果進(jìn)行探討，由于還原的產(chǎn)物比較容易氧化，故而直接進(jìn)行下一步的反應(yīng)，故一起計(jì)算兩步反應(yīng)的收率.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3.

最終確定使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的鈀碳還原體系，其不需要進(jìn)行后處理，直接作為下一步的反應(yīng)液，操作簡(jiǎn)單，避免了產(chǎn)物與空氣的接觸，同時(shí)也節(jié)省了下一步的溶劑.

表3 不同的還原體系對(duì)化合物（4）收率的影響Table 3 Influence of different reduce－system on yield of compound（4）

2.4 不同強(qiáng)度的堿對(duì)多韋替尼（4）收率的影響

制備多韋替尼時(shí)，實(shí)驗(yàn)比較了叔丁醇鉀、六鉀基二硅基氨基鉀的使用，溶劑用甲苯、THF的比較，KHMDS的THF組合反應(yīng)的效果較好，副產(chǎn)物少，后處理方便，有利于中試放大，見表4.

表4 不同強(qiáng)度的堿對(duì)多韋替尼（4）收率的影響Table 4 Influence of different base on yield of compound（4）

3 結(jié) 語

以5－氯－2－硝基苯胺原料，通過芳香親核取代、鈀碳催化氫化還原及在酸性條件下環(huán)合與在堿性條件下環(huán)合、與乳酸成鹽合成多韋替尼乳酸鹽，總收率達(dá)到44.5%，經(jīng)過改進(jìn)后的工藝，操作更加簡(jiǎn)便，成本較之前降低了，適合進(jìn)一步進(jìn)行中試放大研究.

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