于鳳玲 梁 英 劉紅燕 黃娟娟 黃燕貞

1.北京市海淀區(qū)精神衛(wèi)生防治院，北京 100194；2.北京大學(xué)第六醫(yī)院 北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所 國家衛(wèi)計(jì)委精神衛(wèi)生學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京大學(xué)），北京 100191

近年來人們越來越關(guān)注抗精神病藥治療帶來的的安全性問題。研究表明，長期服用抗精神病藥物可以使精神分裂癥罹患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，股骨頸骨折風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍以上，嚴(yán)重威脅患者的健康和生命安全[1-2]。動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均提示[3-4]，抗精神病藥物引起的高泌乳素血癥可能與骨質(zhì)疏松有關(guān)。

目前臨床上經(jīng)常使用的第二代抗精神病藥中，大部分對泌乳素的影響較小，被稱為“泌乳素抑制”藥物，而利培酮或氨璜必利對泌乳素的影響則非常突出，稱為“泌乳素升高”藥物。本研究對長期單一使用“泌乳素抑制藥物”或“泌乳素升高藥物”的精神分裂癥患者進(jìn)行為期2年的隨訪研究，探索長期使用不同第二代抗精神病藥對骨密度的影響，以期為使用抗精神病藥物的精神分裂癥患者骨質(zhì)疏松的干預(yù)提供依據(jù)，減少骨折的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2011年12月北京市海淀區(qū)精神衛(wèi)生防治院收治的長期住院的慢性精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際精神與行為障礙分類診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICD-10）中的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②男性或絕經(jīng)后女性，絕經(jīng)期定義為月經(jīng)連續(xù)停閉≥12個(gè)月[6]；③病程10年以上；④目前單一使用一種第二代抗精神病藥物治療；⑤隨訪前獲得患者或法定監(jiān)護(hù)人的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者正在使用任何可能影響骨密度的藥物，比如甲狀腺素、鋰鹽、抗驚厥劑等；②患有任何可能引起骨密度下降的疾病，如甲亢、庫欣綜合征等；③正在使用可能影響泌乳素的藥物，如甲狀腺素；④患有其他精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病；⑤進(jìn)食障礙、酒精濫用或依賴；⑥長期臥床或乘坐輪椅。

本研究共篩查159例受試者，篩選合格入組50例，其中使用利培酮28例，奧氮平12例，喹硫平10例，將使用利培酮患者作為泌乳素升高藥物組，將使用奧氮平和喹硫平的患者作為泌乳素抑制藥物組。兩組在年齡、種族、病程、體重指數(shù)、血鈣、抗精神病藥等效氯丙嗪治療當(dāng)量方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 入選患者一般資料及基線時(shí)疾病特征比較

1.2 方法

1.2.1 自制病例調(diào)查表 ①一般人口學(xué)資料：包括年齡、性別、吸煙飲酒史、身高、體重、飲食習(xí)慣、鍛煉等；②疾病相關(guān)資料：包括病程、診斷、治療過程、目前用藥清單、血鈣水平、骨密度水平。

1.2.2 骨密度測查 通過SPA-4系列骨礦分析儀，測量右前臂橈骨中下1/3交界處骨密度（bone mineral density，BMD）。測量前執(zhí)行質(zhì)量保證測試（QA），重復(fù)測量誤差＜1%。掃描圖像以骨面密度1.001 g/cm2為依據(jù)，與成人BMD正常值進(jìn)行匹配，計(jì)算T分值。根據(jù)根據(jù)中國老年學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，以相對于我國常模同一性別的骨密度平均值（T分值）為判斷標(biāo)準(zhǔn)，并以T分值＜-2.5 SD為骨質(zhì)疏松，-2.5 SD＜T分值＜-1 SD為骨密度下降，-1.0 SD＜T分值＜1.0 SD為骨密度正常。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組骨密度的T分值變化情況

治療1年末，泌乳素升高藥物組和泌乳素抑制藥物組的精神分裂癥患者T分值分別下降（-0.35±0.76）和（0.8±1.27），差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.142）。至治療2年末，兩組患者的骨密度T分值進(jìn)一步分別下降為（-0.95±0.88）和（-0.27±1.47），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048）。 見表 2。

表2 兩組骨密度的T分值變化情況（±s）

表2 兩組骨密度的T分值變化情況（±s）

組別 例數(shù) 1年末 2年末泌乳素升高藥物組泌乳素抑制藥物組28 22-0.35±0.76 0.80±1.27-0.95±0.88-0.27±1.47 t值 P值1.49 0.142 2.03 0.048

2.2 兩組骨密度流失情況

治療1年末，泌乳素升高藥物組和泌乳素抑制藥物組的精神分裂癥患者骨密度流失的比例分別為71.4%和54.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.217）。至治療2年末，兩組患者骨密度流失的比例分別為85.7%和59.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）。見表3。

表3 兩組骨密度流失情況[n（%）]

2.3 隨訪期間兩組骨密度下降或骨質(zhì)疏松的變化

治療2年末，泌乳素升高藥物組的精神分裂癥患者骨密度下降或骨質(zhì)疏松的比例由基線時(shí)的35.7%增加到75.0%，而泌乳素抑制藥物組的患者則有54.5%增加至59.1%。表4。

表4 兩組骨密度下降或骨質(zhì)疏松的比例[n（%）]

2.4 隨訪期間兩組發(fā)生骨折情況

泌乳素升高藥物組的患者在隨訪第1年和第2年各有1例患者發(fā)生股骨頸骨折，而泌乳素抑制藥物組患者隨訪期間未發(fā)現(xiàn)骨折病例。

3 討論

本研究對長期服用“泌乳素升高藥物”或“泌乳素抑制藥物”的精神分裂癥患者的骨密度情況進(jìn)行為期2年的隨訪，以觀察長期服用不同抗精神病藥對骨密度影響情況。

本研究顯示，相對于“泌乳素抑制藥物”，長期服用“泌乳素升高藥物”的精神分裂癥患者骨密度流失更快，骨密度下降更嚴(yán)重。近年來，我國也有學(xué)者開始關(guān)注精神分裂癥患者的骨質(zhì)疏松現(xiàn)象，侯敏等[7]對163例住院精神分裂癥在住院1年時(shí)采用DEXA測查了腰椎（L1～L4）骨密度，與90例健康體檢者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的腰椎骨密度顯著低于健康對照。之前本研究組的前期研究[8]也證實(shí)抗精神病藥引起的高泌乳素血癥與骨密度下降有關(guān)。然而，長期服用不同抗精神病藥對骨密度影響研究在國內(nèi)尚屬首次報(bào)道。相關(guān)報(bào)道國外亦罕有類似報(bào)道，僅有一項(xiàng)研究關(guān)于抗精神病藥對骨密度影響進(jìn)行縱向隨訪研究[9]，本研究結(jié)果與國外研究一致。

抗精神病藥引起的高泌乳素血癥及其下丘腦-垂體-性腺軸的抑制作用可能是精神分裂癥患者骨密度下降的原因。這種假說在對伴有高泌乳素血癥的泌乳素瘤患者的觀察中已經(jīng)得到臨床重復(fù)驗(yàn)證。骨密度下降發(fā)生在泌乳素升高并停經(jīng)的女性中，而在泌乳素升高并且月經(jīng)正常的女性中并未發(fā)生[10-12]。另外一些研究發(fā)現(xiàn)，高泌乳素血癥并且停經(jīng)的女性中，骨密度下降與雌激素水平相關(guān)，而與泌乳素水平無關(guān)，并且與停經(jīng)時(shí)間相關(guān)[13]。綜上，高泌乳素血癥與骨質(zhì)疏松的關(guān)聯(lián)很可能是由于泌乳素持續(xù)升高所繼發(fā)的雌激素水平下降所導(dǎo)致的。另外，高泌乳素血癥也可能通過其他機(jī)制來降低骨密度，包括雄激素水平的改變[10-12]，以及泌乳素對成骨細(xì)胞的直接抑制作用[14]。在動物實(shí)驗(yàn)中，目前也已經(jīng)證實(shí)抗精神病藥物引起的持續(xù)高泌乳素血癥及其下丘腦-垂體-性腺軸的抑制作用會造成骨密度下降[3]。

由于精神分裂癥患者本身的陰性癥狀和社會功能下降，患者更容易出現(xiàn)缺少體力活動、日光照射減少、營養(yǎng)缺乏致鈣攝入不足以及維生素D缺乏等[15-16]。另外，精神分裂癥患者合并煙草和酒精濫用的高發(fā)生率也會增加發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[17]。所以，這部分人群的骨質(zhì)疏松情況值得高度關(guān)注。在這種情況下，使用抗精神病藥物對骨密度的影響尤為值得關(guān)注。本研究結(jié)果證實(shí)，長期服用引起高泌乳素血癥的抗精神病藥物，會造成骨密度流失更加嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高，骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

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