唐振媚 林 芳 黃群英 蔣東培 邱建剛 曾 燕 龐振瑤

廣西壯族自治區(qū)桂林市第二人民醫(yī)院，廣西桂林 541001

糖尿病是以高血糖為主要標(biāo)志的代謝性疾病，其主要危害在于長期高血糖導(dǎo)致的慢性并發(fā)癥。大多數(shù)糖尿病患者死于心、腦血管動脈粥樣硬化或糖尿病腎病，與非糖尿病人群相比，糖尿病人群心血管病的死亡增加1.5～4.5倍，失明率高達(dá)10倍，下肢壞疽及截肢高達(dá)20倍，糖尿病腎病是致死性腎病的第一或第二位原因[1]。而慢性并發(fā)癥的最根本病因是血管病變，包括大血管病變和微血管病變，大血管病變主要表現(xiàn)為動脈粥樣硬化，微血管病變典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚。血管病變的機(jī)制極其復(fù)雜，高血糖是其主要致病因素，低度炎癥狀態(tài)亦與血管病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。糖尿病患者集糖毒性和炎性反應(yīng)于一體，本研究旨在探討糖化血紅蛋白（HbA1c）和超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）兩者聯(lián)合對糖尿病血管病變的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇 2011年 10月～2013年 6月廣西壯族自治區(qū)桂林市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿?。═2DM）患者為研究對象。2型糖尿病符合《2010年版中國2型糖尿病防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性代謝紊亂，如酮癥、高滲狀態(tài)、乳酸性酸中毒等；②有感染性疾病、近期有手術(shù)及外傷病史者；③合并腫瘤、血液病、自身免疫性疾病者；④嚴(yán)重肝、腎、心功能損害者；⑤與研究有關(guān)的數(shù)據(jù)缺失者；⑥血清hsCRP＞10 mg/L者，因可能合并潛在感染或腫瘤等疾病[4]。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共納入T2DM患者480例，其中男 252 例，女 228 例；年齡 18～75 歲，平均（62.2±12.6）歲；平均病史（11.4±9.7）年。根據(jù)檢查結(jié)果，將所有T2DM患者分為4組，其中糖尿病合并大血管病變及微血管病變（A組）72例，糖尿病合并大血管病變（B組）76例，糖尿病合并微血管病變（C組）93例，糖尿病無血管病變（D組）239例。選取同期健康體檢者80例作為對照組，男 43例，女 37例，平均年齡（60.6±7.4）歲。

1.2 方法

1.2.1 檢測指標(biāo) 測量各組患者血壓、身高、體重，并計算體重指數(shù)（BMI），BMI=體重（kg）/身高（m2）。

1.2.2 生化指標(biāo)測定 隔夜禁食10～12 h，次日清晨采集空腹靜脈血，全自動生化儀測定空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、hsCRP、尿微量白蛋白（mAlb）、24 h尿蛋白定量、尿白蛋白、尿肌酐。HbA1c檢測采用離子交換高壓液相法，試劑由Bio-Rad Laboratories，Inc提供；hs-CRP檢測采用免疫比濁法，試劑由上?？迫A生物工程股份有限公司提供。

1.2.3 血管病變的診斷與檢查 糖尿病大血管病變標(biāo)準(zhǔn)：①心電圖和超聲心動圖確診的臨床型冠心?。ㄈ缧慕g痛，心肌梗死），冠狀動脈造影確診為冠心病。②頭顱CT或MR確診的腦梗死、腦出血；③多普勒超聲檢查頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）≥ 1.1 mm，或粥樣硬化斑塊形成或閉塞。④多普勒超聲檢查雙下肢動脈血管壁內(nèi)膜增厚不均勻、回聲增強(qiáng)、連續(xù)中斷，粥樣硬化斑塊形成或閉塞。⑤多普勒血流探測儀檢測踝臂指數(shù)（ABI）≤ 0.9。糖尿病微血管病變標(biāo)準(zhǔn)：①眼科確診為糖尿病性視網(wǎng)膜病變；②糖尿病腎臟病變：尿微量白蛋白＞30 mg/L，或 24 h尿蛋白定量＞150 mg，或尿白蛋白/肌酐＞2.5 mg/mmol。IMT測定：對受檢者探測頸動脈全程后，在分叉部凍結(jié)圖像，分別測量分叉部、分叉部近心端1～1.5 cm共3個位點的舒張末期的IMT，取雙側(cè)頸動脈6個位點共12個值的平均值作為IMT。ABI測定：患者標(biāo)準(zhǔn)仰臥位，平靜休息至少5 min，采用多普勒血流探測儀，5 MHz探頭進(jìn)行檢測。分別測量雙側(cè)肱動脈及踝動脈（或足背動脈）的收縮壓，ABI的計算采用ACC/AHA推薦的方法：單側(cè)ABI=該側(cè)踝動脈收縮壓與雙側(cè)肱動脈收縮壓平均值之比，若兩側(cè)肱動脈收縮壓差值大于10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 KPa），則以高值作為肱動脈收縮壓，最后取左右兩側(cè)ABI的低值作為該患者的ABI。

1.2.4 計算每組HbA1c與hsCRP的乘積（HbA1c×hsCRP）比較各組間（HbA1c×hsCRP）差異，（HbA1c×hsCRP）各四分位數(shù)組：第一分位（≤ 25%），第二分位（26%～50%），第三分位（51%～75%），第四分位（76%～100%）。并根據(jù)（HbA1c×hsCRP）四分位組分類，統(tǒng)計（HbA1c×hsCRP）各四分位組血管并發(fā)癥的發(fā)生率，即上述四分位組中各組血管并發(fā)癥發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料及生化指標(biāo)比較

各組間年齡、BMI、DBP、TC、HDL、LDL 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），（HbA1c×hsCRP）在 A 組高于 B 組、C組，B、C兩組高于D組，D組高于對照組（P＜0.05），B組和C組間無顯著性差異（P＞0.05），見表1：

2.2 各組血管并發(fā)癥發(fā)生情況比較

根據(jù)（HbA1c×hsCRP）四分位組分類后發(fā)現(xiàn)，從第一分位組至第四分位組各組血管并發(fā)癥發(fā)生率分別為 35.9% （83/231），50.4% （62/123），69.1% （56/81） 和88.9%（40/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.95，P=0.000）。最高四分位數(shù)組血管并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于最低四分位數(shù)組（χ2=42.76，P=0.000）。

3 討論

糖尿病大血管病變主要表現(xiàn)為動脈粥樣硬化，新近觀點認(rèn)為，hsCRP不僅是炎癥標(biāo)志物，而且其本身就參與了動脈粥樣硬化形成過程?？赡艿淖饔脵C(jī)制：①誘導(dǎo)和趨化作用；②抑制內(nèi)皮源性細(xì)胞（EPCs）的生存、分化和功能；③介導(dǎo)吞噬低密度脂蛋白（LDL）；④免疫調(diào)節(jié)作用；⑤促凝血作用。多項研究亦證實hsCRP可預(yù)測動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[5-7]。2010年心臟病學(xué)會基金會和美國心臟學(xué)會 （ACCF/AHA）推薦在中度危險的≤ 50歲男性，和≤60歲女性無癥狀成人中應(yīng)常規(guī)檢測hsCRP以評估其心血管危險[8]。HbA1c不僅是血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，而且與糖尿病大血管病變密切相關(guān)。HbA1c使內(nèi)皮素活性增加，激活平滑肌內(nèi)皮素-A受體，刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，促血管收縮[9]。同時，糖基化終末產(chǎn)物的增加使核轉(zhuǎn)錄因子κβ和活化蛋白活性增加，導(dǎo)致黏附因子、趨化因子基因表達(dá)上升，促進(jìn)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞移入管壁吞噬氧化低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致粥樣斑塊形成[10]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HbA1c每升高1%，1型糖尿病和2型糖尿病患者發(fā)生冠心病的相對風(fēng)險分別增加15%和18%，發(fā)生外周動脈疾病的相對風(fēng)險分別增加32%和28%[11]。

表1 各組一般資料及生化指標(biāo)比較（±s）

表1 各組一般資料及生化指標(biāo)比較（±s）

注：與對照組比較，▲P ＜ 0.05；與 D 組比較，△P ＜ 0.05；與 B 組比較，★P ＜ 0.05；與 C 組比較，※P ＜ 0.05；1 mm Hg=0.133 KPa；BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；FBG：空腹血糖；2 hPBG：餐后 2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；hsCRP：超敏C反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù) 年齡（歲） BMI SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL（mmol/L）A組7263.1±10.625.8±3.2145.5±21.3▲78.5±11.05.10±0.982.18±0.82▲1.08±0.22 B組7661.2±11.226.3±2.4157.4±24.1▲79.7±12.55.11±1.041.68±0.651.12±0.39 C組9362.5±12.626.8±3.0126.7±14.577.5±14.25.04±1.451.92±0.89▲1.04±0.46 D組23960.4±9.626.4±3.4128.6±20.376.6±9.75.02±1.211.61±0.551.14±0.32對照組8059.6±11.525.5±3.8125.6±10.278.6±8.44.82±0.821.52±0.451.15±0.27組別 例數(shù) LDL（mmol/L） FBG（mmol/L） 2hPBG（mmol/L） HbA1c（%） hsCRP（mg/L） HbA1c×hsCRP A組722.87±0.628.98±2.25▲12.85±3.78▲9.22±1.52★※3.95±1.02★※26.56±6.25※★B組762.82±0.498.36±2.53▲11.85±2.89▲8.47±1.02△3.36±1.21△23.12±5.42△C組932.83±0.367.98±1.02▲11.69±3.28▲8.65±1.17△3.28±0.98△22.78±4.98△D組2392.75±0.457.56±1.97▲10.34±3.16▲7.58±1.34▲2.98±1.16▲15.26±4.08▲對照組802.77±0.534.57±1.127.08±1.055.12±0.751.12±0.415.17±1.39

微血管病變是糖尿病慢性并發(fā)癥的主要病理基礎(chǔ)，涉及視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)等組織器官。基于基礎(chǔ)研究和臨床研究，糖尿病發(fā)病機(jī)制的“慢性低度炎癥學(xué)說”已被廣泛認(rèn)同。劉海霞等[12]的研究顯示，早期檢測hsCRP等炎癥標(biāo)志物，對糖尿病腎病的早期診斷和及時治療有重要意義。廖嵐等[13]追蹤觀察 6年，發(fā)現(xiàn)hsCRP水平在糖尿病組、背景型糖尿病視網(wǎng)膜病變組、增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變組逐漸升高，表明其可能是2型糖尿病和糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生、發(fā)展的危險因素。同樣，HbA1c在糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中亦起重要作用。ADVANCE研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組患者HbAlc水平明顯下降，微血管事件發(fā)生率顯著降低[14]。Hou 等[15]的研究顯示，HbAlc≥6.5%的患者視網(wǎng)膜病變患病率急劇增加；并指出病程＜5年、5～10年及＞10年的2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變顯著增加的切點分別為8.1%、6.1%和5.6%。

正因為高血糖和炎癥對糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展均有顯著影響，二者都是糖尿病血管病變的危險因素，本研究把HbA1c和hsCRP兩者的乘積作為一個變量，它綜合兩個因素的作用，用以表示兩者聯(lián)合作用的大小。有報道稱，對于糖尿病及非糖尿病老年人群，在早期頸動脈粥樣硬化和大血管事件的發(fā)生中，HbA1c和hsCRP聯(lián)合作用是一新的有重要價值的危險因素[16]；HbA1c和CRP的含量水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、轉(zhuǎn)變和預(yù)后相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，（HbA1c×hsCRP）在糖尿病合并大血管病變及微血管病變組（A組）顯著高于糖尿病合并大血管病變組（B組）、糖尿病合并微血管病變組（C組），B組、C組顯著高于糖尿病無血管病變組（D組），D組顯著高于對照組（P＜0.05），B組和 C組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），HbA1c×hsCRP 四分位各組血管并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.95，P=0.000），最高四分位數(shù)組血管并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于最低四分位數(shù)組（χ2=42.76，P=0.000）。該結(jié)果進(jìn)一步證實了兩者聯(lián)合作用對糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有重大影響。

糖尿病慢性血管并發(fā)癥起病隱匿，在亞臨床階段，容易被忽視，一旦進(jìn)入臨床階段，則治療難度加大、治療費用增多、治療效果下降，患者生活質(zhì)量降低，因此早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)具有重大意義。本研究表明聯(lián)合檢測HbA1c、hsCRP可以預(yù)示糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，可為糖尿病的危險分層提供新的、有效的評估因子，從而為糖尿病血管并發(fā)癥的早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防、控制或延緩糖尿病血管病變發(fā)生和發(fā)展有著重要的臨床意義。

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