嚴(yán)繼榮

山東省臨沂市婦幼保健院心臟中心，山東臨沂 276000

先天性心臟病（CHD）是嬰幼兒最常見的心臟病，國外資料調(diào)查顯示，CHD的發(fā)病率在活產(chǎn)嬰兒中為0.40%～1.23%，國內(nèi)資料提示發(fā)病率為0.6%～0.7%，其中以室間隔缺損（VSD）最多見，約占我國先心病的50%[1]。較大的VSD由于肺循環(huán)血流量增加，肺動脈壓力增高，使心內(nèi)左向右分流減少，甚至出現(xiàn)雙向分流，患兒心肌細(xì)胞處在缺氧、缺血、低能量儲備狀態(tài)，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺苷（ATP）減少，引起心功能不全、低心輸出量、心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥。體外循環(huán)（CPB）心內(nèi)直視手術(shù)期間心肌缺血—再灌注損傷是當(dāng)前影響患兒手術(shù)及術(shù)后康復(fù)的重要原因。本研究對山東省臨沂市婦幼保健院（以下簡稱“我院”）心臟中心2011年10月～2012年12月確診為VSD合并肺動脈高壓（PH）的患兒105例，CPB術(shù)后應(yīng)用磷酸肌酸鈉，觀察患兒血流動力學(xué)及心功能的變化，探討外源性磷酸肌酸鈉（CP）在VSD合并PH患兒CPB術(shù)后的療效價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院倫理委員會通過，家屬知情同意，并簽署知情同意書后，選取我院確診為VSD合并PH擇期行體外循環(huán)下心臟直視手術(shù)的患兒105例，將其分為兩組。對照組40例，其中男24例，女16例；年齡（8.5±2.2）個月；體重（7.5±2.7）kg。治療組65例，其中男38例，女27例；年齡（8.3±2.4）個月；體重（8.1±2.3）kg。兩組患兒的年齡、性別及體重比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患兒均經(jīng)心臟彩色多普勒超聲確診為VSD，符合PH標(biāo)準(zhǔn)。有手術(shù)指征。排除術(shù)前存在心肌損害及合并其他先天性心臟病的患兒。

1.2 研究方法

兩組患兒入院常規(guī)體格檢查測心率（HR），橈動脈血?dú)夥治鲅醴謮海≒O2），行心臟彩色多普勒超聲測量左心室射血分?jǐn)?shù)（EF）、左心室長軸縮短率（FS）值。CPB下行VSD修補(bǔ)術(shù)。術(shù)中置橈動脈、右頸內(nèi)靜脈置管，術(shù)前、術(shù)中測橈動脈收縮壓（SAP）、中心靜脈壓（CVP）。對照組外循環(huán)術(shù)后常規(guī)給予呼吸機(jī)支持、強(qiáng)心利尿、多巴胺、米力農(nóng)等血管活性藥物治療等。治療組CPB術(shù)后除常規(guī)給予上述治療外，給予注射用磷酸肌酸鈉（吉林英聯(lián)生物制藥股份有限公司1.0 g/支，生產(chǎn)批號 20110902），1.0 g/次，q12h，靜脈滴注 5 d。術(shù)后 5 d分別測 EF、FS、 心臟指數(shù) （CI）、 肺動脈壓力（PAP）、動脈血?dú)夥治鰷y動脈PO2。并記錄術(shù)后呼吸機(jī)時(shí)間及監(jiān)護(hù)室（ICU）滯留時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒體外循環(huán)術(shù)前及術(shù)后5 d血流動力學(xué)比較

治療組和對照組間患兒術(shù)前的 HR、EF、FS、CI、PAP、橈動脈血?dú)夥治鯬O2值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。體外循環(huán)術(shù)后 5 d，治療組患兒 HR為（110±11）次/min，與對照組患兒[（120±13）次/min]比較，降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患兒SAP為（107±18）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），與對照組患兒[（91±23）mm Hg]比較，升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）；治療組患兒 CVP 為（8±2）mm Hg，與對照組患兒[（11±3）mm Hg]比較，降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）；治療組患兒 EF 為（58±6）%，與對照組患兒[（53±11）%]比較，升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）；治療組患兒 FS 為（29±10）%，與對照組患兒[（26±12）%]比較，升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）；治療組患兒 PAP 為（49±13）mm Hg，與對照組患兒[（60±15）mm Hg]比較，降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患兒橈動脈血?dú)夥治鯬O2為（77±15）mm Hg，與對照組患兒[（69±23）mm Hg]比較，升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CI值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒體外循環(huán)術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間與ICU時(shí)間比較

治療組患兒術(shù)后呼吸機(jī)時(shí)間[（38±12）h]及 ICU滯留時(shí)間[（121±44）h]均明顯少于對照組患兒[（55±13）、（188±61）h]，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.01）。見表2。

表1 兩組患兒體外循環(huán)術(shù)前及術(shù)后5 d血流動力學(xué)比較（±s）

表1 兩組患兒體外循環(huán)術(shù)前及術(shù)后5 d血流動力學(xué)比較（±s）

注：HR：心率；SAP：橈動脈收縮壓；CVP：中心靜脈壓；EF：左心室射血分?jǐn)?shù)；FS：左心室長軸縮短率；CI：心臟指數(shù)；PAP：肺動脈壓力；PO2：氧分壓

組別 HR（次/min） SAP（mm Hg） CVP（cm H2O） EF（%） FS（%） CI[L/（min.m2）]PAP（mm Hg） PO2（mm Hg）對照組（n=40）術(shù)前136±1168±2114±345±817±92.0±0.786±1160±15術(shù)后5 d120±1391±2311±353±1126±122.8±0.560±1569±23治療組（n=65）術(shù)前134±1271±1915±147±715±112.1±0.590±1058±17術(shù)后5 d110±11107±188±258±629±102.9±0.649±1377±15

表2 兩組患兒體外循環(huán)術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間與ICU時(shí)間比較（h，±s）

表2 兩組患兒體外循環(huán)術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間與ICU時(shí)間比較（h，±s）

組別 例數(shù) 呼吸機(jī)時(shí)間 ICU時(shí)間對照組4055±13188±61治療組5638±12121±44 t值6.836.52 P值 ＜0.01＜0.01

3 討論

VSD合并PH的患兒心肌長期處于缺血血氧狀態(tài)，氧化代謝減慢導(dǎo)致的能量供給不足是心肌細(xì)胞損傷的重要因素[2]。雖然患兒的心功能可有不同程度的代償，但患兒的心肌已處于衰竭的邊緣，甚至是術(shù)前就存在慢性心功能不全。體外循環(huán)過程中的低溫、再灌注及炎癥反應(yīng)等會加重患兒的心肌細(xì)胞的損傷。體外循環(huán)術(shù)后心肌保護(hù)最佳的方法之一是給機(jī)體提供外源性高能物質(zhì)。國外研究證實(shí)缺血缺氧時(shí)，外源性CP穿透心肌細(xì)胞的能力增強(qiáng)以便保護(hù)心肌細(xì)胞。心肌細(xì)胞最主要和最直接的供能物質(zhì)是CP，同時(shí)作為載體在能量運(yùn)輸和分配過程中起到了重要的作用。磷酸肌酸可直接保護(hù)心肌，使缺血心肌收縮功能得到良好恢復(fù)[3]。

CP主要存在于高耗能器官的細(xì)胞內(nèi)，例如心肌、骨骼肌、腦臟器。1927年Eggleton在哺乳動物肌肉中分離得到CP。CP主要生理意義在于：首先，CP作為“緩沖劑”，維持高耗能細(xì)胞胞內(nèi)ATP濃度的恒定。這些器官或細(xì)胞在生命活動過程中要消耗大量ATP，ATP是所有細(xì)胞代謝過程中最主要的能量來源。所耗ATP的補(bǔ)充要靠細(xì)胞內(nèi)的CP來轉(zhuǎn)化。其次它是這些細(xì)胞的能量從產(chǎn)生部位向消耗部位轉(zhuǎn)移的載體?？傊珻P是細(xì)胞進(jìn)行能量代謝的主要物質(zhì)之一，也是細(xì)胞能量供應(yīng)的重要來源，為ATP補(bǔ)充能量。當(dāng)心肌缺血缺氧時(shí)，心肌細(xì)胞首先發(fā)生能量代謝障礙，ATP生成減少，導(dǎo)致磷酸肌酸鈉/ATP比值異常，進(jìn)而出現(xiàn)心肌細(xì)胞功能紊亂[4]。CP分子中存在高能磷酸鍵，其高能鍵在磷酸肌酸激酶的作用下，使ADP轉(zhuǎn)化為ATP，給機(jī)體直接提供能量，可即刻發(fā)揮作用。心肌細(xì)胞內(nèi)一定濃度的CP是維持正常心功能的必要條件。CP能維持高耗能細(xì)胞內(nèi)ATP恒定濃度[5]。CP可增加心排血量及左室射血分?jǐn)?shù)[6]。研究表明，給予機(jī)體補(bǔ)充磷酸肌酸鈉，可以增加有氧運(yùn)動能力，提高無氧閾值和改善心肌和心血管對運(yùn)動耐受的反應(yīng)[7]。本文通過給予VSD合并PH患兒體外循環(huán)術(shù)后予磷酸肌酸鈉治療，進(jìn)一步證明CP的心肌保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，在VSD合并PH患兒術(shù)后治療中，治療組和對照組間患兒術(shù)前的 HR、EF、FS、PAP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CPB術(shù)后5 d，對照組和治療組上述指標(biāo)分別與術(shù)前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明手術(shù)使畸形得以矯正，PAP下降，心肌負(fù)荷減小，缺氧狀態(tài)明顯改善，心功能提高。 HR、AP、CVP、EF、FS、CI主要反映心功能的變化。治療組與對照組比較術(shù)后上述各項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

本文的研究對象為年齡偏小的嬰幼兒，心肌細(xì)胞尚處于不成熟階段，同時(shí)PH為功能性，尚未進(jìn)入器質(zhì)性肺高壓階段。與成熟心肌相比，在結(jié)構(gòu)、生化、功能、能量代謝等方面存在著明顯的差異，心肌高能磷酸化合物水平低。殷猛等[8]通過幼兔主動脈阻斷離體心模型，研究發(fā)現(xiàn)CP對心肌超微結(jié)構(gòu)保護(hù)較好，心肌損傷小。CP使ATP供給充足，為肌動蛋白-肌球蛋白絲的滑行提供能量，阻斷了平滑肌細(xì)胞的過度收縮、增殖、凋亡減弱等，減緩了血管重構(gòu)過程，從而逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓情況。Cave等[9]通過對缺血區(qū)心肌的研究發(fā)現(xiàn)CP下降的速率要遠(yuǎn)超過ATP的下降，CP不僅能夠在心肌缺血時(shí)及時(shí)為心肌提供能量，還可以維持心肌腺苷酸池的有效濃度。本研究顯示治療組與對照組術(shù)后肺動脈壓力比較，降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CP保存了心肌的興奮性、傳導(dǎo)性以及其收縮性，增加了細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，ATP保證了ATP泵、Ca2+泵的能量供應(yīng)，減少了心律失常的發(fā)生，更好地維護(hù)了心臟功能。從而縮短了術(shù)后呼吸機(jī)支持時(shí)間及監(jiān)護(hù)室滯留時(shí)間，同時(shí)減少患兒機(jī)械通氣的痛苦的及與父母分離的心理焦慮等問題。本文研究顯示，治療組患兒術(shù)后給予CP治療，呼吸機(jī)時(shí)間及監(jiān)護(hù)室滯留時(shí)間均明顯少于對照組患兒，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.01）。

綜上所述，CP通過多種機(jī)制改善了心臟的能量代謝狀態(tài)，使長期處于慢性缺氧狀態(tài)的心肌得到逆轉(zhuǎn)，減少了手術(shù)及體外循環(huán)的再次打擊，使心肌以相對平穩(wěn)的狀態(tài)在缺血再灌注過程中得到保護(hù)。對VSD合并PH患兒 CPB心臟直視手術(shù)后積極給予外源性CP對于穩(wěn)定患兒的血流動力學(xué)，減少患兒呼吸機(jī)治療及ICU滯留時(shí)間有積極地作用。

[1]馮學(xué)斌.兒科學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2007：216-222.

[2]Eckerson JM，Stout JR，Moore GA，et al.Effect of creatine phosphate supplementation on anaerobic working capacity and body weight after two and six days of loading in men and women[J].J Strength Cond Res，2005，19（4）：756-763.

[3]閔曉蘭.磷酸肌酸治療小兒心力衰竭的療效觀察[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2011，8（3）：714-715.

[4]凌云，吳紅玲，王芳，等.磷酸肌酸對老年慢性心力衰竭患者左室功能的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（18）：87-133.

[5]尹曉娟，張愛國，何敬波.磷酸肌酸鈉聯(lián)合三磷酸胞苷二鈉治療新生兒缺血缺氧性腦病合并心肌損害的臨床研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2008，11（3B）：474-475，478.

[6]Fragasso G，Perscghin G，Cobelli DF，et al.Effects of metabolicmodulation by trimetazidine on left ventricular function and phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure[J].Eur Heart J，2006，27（8）：942-948.

[7]Buck CL，Wallman KE，Dawson B，et al.Sodium phosphate as an ergogenic aid[J].Sports Med，2013，43（6）：425-435.

[8]殷猛，曹鼎方，丁文祥，等.磷酸肌酸對未成熟心肌保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，22（3）：214.

[9]Cave AC，Ingwall JS，F(xiàn)riedrich J，et al.ATP synthesis during low-flow ischemia：influence of increased glycolytic substrate[J].Circulation，2001，1：2090-2096.