陳傳統(tǒng)，湯智越

0 引言

糖尿病性周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，是一組以感覺和自主神經(jīng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)的周圍神經(jīng)病，它與糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變共同構(gòu)成糖尿病三聯(lián)癥，嚴(yán)重影響糖尿病人的生活質(zhì)量，DPN的基本病因是血糖水平未得到有效控制導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變，根據(jù)臨床癥狀可分為遠(yuǎn)端型原發(fā)性感覺神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、糖尿病足、肌萎縮及近端型運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病等，但具體的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，除血糖水平較高外，DPN是多種因素作用的結(jié)果，主要包括代謝紊亂、血管損傷、細(xì)胞因子異常及細(xì)胞氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等［1］，以上致病因素的共同作用，導(dǎo)致患者機(jī)體微循環(huán)障礙及血液流變學(xué)異常，最終誘發(fā)神經(jīng)纖維缺血、組織氧代謝增加及神經(jīng)組織損傷，因此DPN成為臨床較為難治療的疾病之一。目前，針對(duì)DPN的治療主要分為對(duì)癥治療、病因治療、促神經(jīng)代謝和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)治療，無(wú)論何種治療措施均無(wú)特異性藥物或手段［2］。本文將鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合腺苷鈷胺應(yīng)用于臨床治療中，通過(guò)觀察臨床療效，探討聯(lián)合用藥方案在DPN治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2010年5月至2013年5月共收治DPN患者73例，年齡40～70歲，男41例，女32例，患者納入標(biāo)準(zhǔn):①患者有明確的糖尿病病史或至少有糖代謝異常的證據(jù)，在診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)神經(jīng)病變;②神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢的癥狀中溫度覺異常，尼龍絲檢查足部感覺減退或消失，振動(dòng)覺異?；蝓追瓷湎?，患者至少具備有2項(xiàng)或以上;③患者出現(xiàn)不同程度的麻木、蟲爬、刺痛、觸電感或乏力等肢體感覺異常，跟腱反射減弱，且肌電圖檢查顯示神經(jīng)傳導(dǎo)功能有明顯障礙;④參考《多倫多臨床神經(jīng)病變?cè)u(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》，所有患者的TCSS評(píng)分≥5分［3］，排除肝腎功能不全或其他嚴(yán)重疾病，糖化血紅蛋白(HbAlc)＞7.0%，并經(jīng)過(guò)14 d的周圍神經(jīng)病變洗脫期;⑤所有患者自愿參加本實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書。

1.2 患者資料 按照隨機(jī)分層分組法，將73例DPN患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組38例，男21例，女17例，平均年齡(38.7±2.5)歲，糖尿病病程3～12年，平均病程(6.4±1.7)年，HbAlc(9.2±1.4)%，并發(fā)DPN時(shí)間3個(gè)月 ～2年，平均并發(fā)時(shí)間(11.5±1.3)月，正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)為(42.69±1.87)m/s，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)為(40.15±1.63)m/s，腓總神經(jīng)的 MCV為(38.41±1.54)m/s，SCV為(41.09±1.38)m/s，TCSS評(píng)分為(12.03±1.42)分;對(duì)照組35例，男10例，女15例，平均年齡(40.2±1.9)歲，糖尿病平均病程(5.6±2.1)年，HbAlc為(9.2±1.4)%，并發(fā)DPN平均時(shí)間(9.8±1.5)個(gè)月，正中神經(jīng)的MCV為(40.84±1.75)m/s，SCV為(41.06±1.48)m/s，腓總神經(jīng)的MCV為(39.22 ± 1.61)m/s，SCV 為(40.74±1.52)m/s，TCSS評(píng)分為(11.38±1.57)分;兩組在年齡、產(chǎn)次、吸煙等基線資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 兩組患者均給予控制飲食和降糖藥物，口服酚妥拉明片25 mg，5次/d，在以上用藥基礎(chǔ)上要求患者適量運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，肌肉注射用腺苷鈷胺1.5 mg，1次/d，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上肌肉注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子30 μg，1 次/d，兩組均治療 4 周以上［4］，觀察兩組臨床治療效果。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療后肌電圖指標(biāo)改善情況，具體指標(biāo)包括正中神經(jīng)MCV及SCV，腓總神經(jīng)MCV及SCV，參考TCSS系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，該系統(tǒng)從神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射及感覺功能三個(gè)維度，對(duì)患者神經(jīng)病變嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，每個(gè)維度分為若個(gè)小項(xiàng)，單個(gè)小項(xiàng)正常記為0分，有相應(yīng)癥狀記為1分，總積分為19分，得分越高說(shuō)明患者疾病越重，其中0～5分表明患者無(wú)DPN，6～8分為輕度，9～11分為中度，12～19分為重度;采用神經(jīng)病變自覺癥狀問卷(TSS)調(diào)查方式，對(duì)患者主觀感受進(jìn)行癥狀評(píng)分，得分越低，癥狀改善主觀感受越優(yōu)［5］;觀察兩組陰性癥狀指標(biāo)改善情況，具體指標(biāo)包括溫度覺是否正常，壓力檢查異常平均點(diǎn)數(shù)，腱反射是否正常;血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)檢測(cè)指標(biāo)包括全血粘度、血漿比粘度及纖維蛋白原含量，以上三項(xiàng)指標(biāo)降低幅度越大，說(shuō)明患者微循環(huán)改善情況越好［6］。通過(guò)以上觀察指標(biāo)將臨床療效分為三類，顯效即肢體麻木、腱反射消失等臨床癥狀完全消失，TCSS評(píng)分＜5分，肌電圖指標(biāo)正?；蛟黾印? m/s，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)恢復(fù)正常;有效即臨床癥狀顯著減輕，肌電圖指標(biāo)和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯改善，TCSS評(píng)分＜8分;無(wú)效即臨床癥狀未見改善，甚至惡化，肌電圖指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及TCSS評(píng)分，與治療前無(wú)差異;將顯效和有效例數(shù)視為臨床總有效率。4周的治療期間，觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肌電圖指標(biāo)及神經(jīng)病變比較 觀察組肌電圖部分指標(biāo)、TCSS評(píng)分及TSS評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組血流動(dòng)力學(xué)及陰性指標(biāo)比較 觀察組血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及陰性指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組臨床療效及不良反應(yīng)比較 觀察組臨床總有效率為52.3%，對(duì)照組臨床總有效率為33.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3;對(duì)照組中血壓升高2例，血常規(guī)異常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.6%(3/35)，觀察組尿常規(guī)異常2例，腎功能異常1例，血壓升高1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.5%(4/38)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組肌電圖指標(biāo)及神經(jīng)病變比較(±s)

表1 兩組肌電圖指標(biāo)及神經(jīng)病變比較(±s)

組別 例數(shù)正中神經(jīng)MCV SCV腓總神經(jīng)MCV SCV TCSS評(píng)分 TSS評(píng)分對(duì)照組 35 44.29±1.36 42.81±1.34 41.75±1.26 45.34±1.55 9.46±1.17 6.15±0.78觀察組 38 48.94±1.52 47.57±1.45 46.58±1.37 46.19±1.32 6.64±1.35 4.51±0.94 χ2值 5.837 6.005 5.913 2.007 6.124 6.173 P值0.045 0.040 0.043 0.085 0.038 0.035

表2 兩組血流動(dòng)力學(xué)及陰性指標(biāo)比較(例，%)

表3 兩組臨床療效比較(例，%)

3 討論

糖尿病(DM)屬于累及全身多組織器官的慢性疾病，其最大的危害在于高血糖水平將會(huì)誘發(fā)各類并發(fā)癥，DM并發(fā)癥包括足病、腎病、眼病、腦病及心臟病等，如常見的足部壞疽、腎功能衰竭、失明、腦血管病變及皮膚病等，這些并發(fā)癥是導(dǎo)致DM患者死亡的主要原因，在所有并發(fā)癥中DPN的發(fā)病率最高［7］，并且其確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，通常認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，包括代謝紊亂，血管損傷，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏，細(xì)胞因子異常，氧化應(yīng)激和免疫因素等均發(fā)揮作用，還有葡萄糖自動(dòng)氧化使反應(yīng)性氧化產(chǎn)物形成，導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等，這些誘發(fā)因素單獨(dú)或共同均會(huì)導(dǎo)致DPN發(fā)生，關(guān)鍵是目前DPN臨床診斷和治療無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，為此病情常被延誤，目前臨床上沒有明確治療DPN的藥物，但西醫(yī)治療多從病因和對(duì)癥治療兩個(gè)方面入手［8-10］，治療手段包括控制血糖、改善微循環(huán)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及對(duì)癥治療四個(gè)步驟。

控制血糖一般根據(jù)患者具體癥狀給予相應(yīng)的降糖藥物，改善微循環(huán)常用微循環(huán)改善劑和血管擴(kuò)張劑，如本文所用的酚妥拉明就具有擴(kuò)張微動(dòng)脈、緩解微血管痙攣的作用，血管擴(kuò)張劑還可阻止紅細(xì)胞、血小板聚集，加速血液流動(dòng)和改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，對(duì)于改善神經(jīng)缺血缺氧、促進(jìn)微血管生長(zhǎng)等均具有積極意義。DPN的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)病變扮演了重要角色，在控制血糖和改善微循環(huán)的前提下，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)治療是最為關(guān)鍵的一環(huán)，因此臨床通常給予神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和修復(fù)藥物，以達(dá)到修復(fù)神經(jīng)損傷的目的，如本文所用腺苷鈷胺和神經(jīng)生長(zhǎng)因子均是此類藥物，其中鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是常用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和修復(fù)藥物，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子可改善周圍神經(jīng)病所致的肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，縮短神經(jīng)-肌肉動(dòng)作電位潛伏期，提高神經(jīng)-肌肉動(dòng)作電位幅度，組織病理學(xué)進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，本品有減輕動(dòng)物脛神經(jīng)的髓鞘腫脹發(fā)生率和降低變性脛神經(jīng)纖維數(shù)量等作用，以上功效均說(shuō)明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子有促進(jìn)損傷神經(jīng)恢復(fù)的作用;而腺苷鈷胺為氰鈷型維生素B12的同類物，是細(xì)胞合成核苷酸的重要輔酶，參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)換及葉酸代謝，促進(jìn)與甲基葉酸還原為四氫葉酸，同時(shí)也參與三羧酸循環(huán)，對(duì)神經(jīng)髓鞘中脂蛋白的形成非常重要，可使巰基酶處于活性狀態(tài)，從而參與廣泛的蛋白質(zhì)及脂肪代謝，其不僅能促進(jìn)紅細(xì)胞的發(fā)育與成熟，而且是完整形成神經(jīng)鞘脊髓纖維和保持消化系統(tǒng)上皮細(xì)胞功能所必須的因素，當(dāng)與鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子合用時(shí)，能增強(qiáng)后者的神經(jīng)功能修改作用，從而產(chǎn)生良好的協(xié)同作用。對(duì)癥治療主要是針對(duì)DPN患者具體出現(xiàn)的臨床癥狀給予干預(yù)措施，如患者出現(xiàn)頑固性的神經(jīng)痛可口服吲哚美辛等解熱鎮(zhèn)痛藥，出現(xiàn)胃腸輕癱綜合征可用紅霉素來(lái)增加胃動(dòng)素與其受體的結(jié)合，以上對(duì)癥治療措施可改善患者生活質(zhì)量，對(duì)于提高臨床療效也有一定意義。

本文將鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合腺苷鈷胺應(yīng)用于DPN的臨床治療中，相比單用腺苷鈷胺的對(duì)照組患者，觀察組在肌電圖指標(biāo)、TCSS評(píng)分、TSS評(píng)分、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及陰性指標(biāo)方面均具有明顯優(yōu)勢(shì)，觀察組臨床總有效率高達(dá)94.7%，對(duì)照組臨床總有效率僅為71.4%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異(P＞0.05)，由此說(shuō)明，兩藥聯(lián)用在保證安全的前提下，能顯著提高臨床療效，分析其作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，腺苷鈷胺是維生素B12的活性輔酶形式，其可作為細(xì)胞合成核苷酸的重要輔酶［11-13］，能參與體內(nèi)多種代謝，從而達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)髓鞘中脂蛋白合成和改善神經(jīng)傳導(dǎo)的目的，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長(zhǎng)和再生［14-16］，兩藥合用一方面可促進(jìn)原有受損神經(jīng)修復(fù)，一方面可促進(jìn)周圍神經(jīng)元從新生長(zhǎng)，因此發(fā)揮出單獨(dú)藥物所不具備的良好療效。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合腺苷鈷胺能顯著改善患者微循環(huán)和神經(jīng)感覺運(yùn)動(dòng)功能，促進(jìn)受損神經(jīng)元修復(fù)同時(shí)，可調(diào)控神經(jīng)元再生，在DPN治療中具有重要臨床價(jià)值。

［1］施君，張文川.糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012，32(1):116-119.

［2］馬佳明，姚鵬，蘭培麗，等.鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合普瑞巴林治療糖尿病性神經(jīng)痛的臨床觀察［J］.實(shí)用藥物與臨床，2012，15(5):262-264.

［3］雷作漢，邴雅珺，李正軍，等.丹紅注射液聯(lián)合中藥浴足治療老年糖尿病性周圍神經(jīng)病變30例［J］.中醫(yī)雜志，2013，54(6):520-521.

［4］Meloni M，Descamps B，Caporali A，et al.Nerve growth factor gene therapy using adeno-associated viral vectors prevents cardiomyopathy in type 1 diabetic mice［J］.Diabetes，2012，61(1):229-240.

［5］李玉蘇.前列地爾治療糖尿病下肢血管病變的療效觀察［J］.實(shí)用藥物與臨床，2013，16(2):163-164.

［6］Cheng HT，Dauch JR，Hayes JM，et al.Nerve growth factor mediates mechanical allodynia in a mouse model of type 2 diabetes［J］.Journal of Neuropathology and Experimental Neurology，2009，68(11):1229-1235.

［7］楊青青，李全民.糖尿病周圍神經(jīng)病變篩查與診斷進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2013，8(6):876-878.

［8］王國(guó)鳳，徐寧，尹冬，等.糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素分析［J］.中國(guó)醫(yī)師雜志，2013，15(9):1211-1213.

［9］裴強(qiáng)，桑文鳳，趙習(xí)德.桂枝茯苓膠囊聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療糖尿病周圍神經(jīng)病變［J］.中成藥，2013，35(7):1396-1399.

［10］鄭海燕，程長(zhǎng)明.依帕司他片聯(lián)合甲鈷胺穴位注射治療糖尿病周圍神經(jīng)病變［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2012，7(12):1608.

［11］Tesfaye S，Vileikyte L，Rayman G，et al.Painful diabetic peripheral neuropathy:consensus recommendations on diagnosis，assessment and management［J］.Diabetes/Metabolism Research and Reviews，2011，27(7):629-638.

［12］沈巍.鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、丹紅注射液聯(lián)合治療對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血液流變學(xué)、神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善效果［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33(12):2749-2750.

［13］Tesfaye S，Selvarajah D.Advances in the epidemiology，pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy［J］.Diabetes/Metabolism Research and Reviews，2012，28(S1):8-14.

［14］王維軍，李世亭，張文川，等.神經(jīng)生長(zhǎng)因子輔助微創(chuàng)手術(shù)治療糖尿病性周圍神經(jīng)?。跩］.中國(guó)微侵襲神經(jīng)外科雜志，2011，16(10):460-461.

［15］魏亞楠，苗儒林.腺苷鈷胺聯(lián)合胰激肽原酶腸溶片在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變中的應(yīng)用及效果［J］.中國(guó)生化藥物雜志，2012，33(6):885-887.

［16］王宏濤，張會(huì)欣，趙韶華，等.糖尿病周圍神經(jīng)病變小鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體的變化及周絡(luò)通膠囊的干預(yù)作用［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24(3):547-549.