何文欽，阮志芳，傳懋林，戴為正（中國人民解放軍第一八〇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建泉州 362000）

頸動脈粥樣硬化是一種受多因素影響，病程發(fā)展緩慢的不可逆病變，是心腦血管疾病發(fā)病的病理學基礎(chǔ)之一。動脈粥樣硬化斑塊是由于機體代謝類脂質(zhì)的能力受到影響或發(fā)生降低時，使得類脂質(zhì)在血管內(nèi)膜不斷沉積，進而引起血管內(nèi)膜局限性增厚、隆起，最終形成斑塊［1］。臨床已有研究證明，他汀類藥物有較好的調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊作用，可有效減少不良心腦血管事件的發(fā)生概率，廣泛應(yīng)用于臨床心腦血管的一、二級預(yù)防中［2－3］。本文對阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化的療效及用藥安全性進行了觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年10月至2013年1月本院收治的98例頸動脈粥樣硬化患者為研究對象。入選者均經(jīng)頸動脈超聲檢查示頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）大于1.2mm，均排除繼發(fā)性高血壓、先天性心臟病、肺肝腎功能不全、多發(fā)性大動脈炎、血管畸形以及合并糖尿病者，排除他汀類藥物過敏者，入選患者2個月內(nèi)均未服用過其他降脂藥，排除近1個月內(nèi)出現(xiàn)嚴重感染、手術(shù)以及外傷史者［4］。所有研究對象隨機分為對照組46例和觀察組52例。對照組中男26例，女20例，年齡45～73歲，平均年齡（64.59±6.27）歲；單側(cè)29例，雙側(cè)17例；其中合并冠心病25例，合并腦梗死15例；合并血脂異常者36例。觀察組中男26例，女26例，年齡45～75歲，平均年齡（64.63±6.33）歲；單側(cè)31例，雙側(cè)21例；合并冠心病27例、合并腦梗死18例，合并血脂異常42例。兩組患者在性別、原發(fā)病、年齡、血脂病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。

1.2 方法 對照組采用常規(guī)治療，予以阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20030047 ；每片20mg）劑量20mg，睡前服用。觀察組采用阿托伐他汀40m／d強化治療，睡前服用。兩組患者均連續(xù)治療9個月，在治療期間生活方式、飲食習慣及并發(fā)癥所用藥物均保持與治療前一致。

1.3 觀察指標 兩組患者每月進行一次肝、腎功能檢查，以了解缺血性腦卒中事件發(fā)生情況和不良反應(yīng)狀況。采用美國GE公司LOGIQ9型多功能彩超診斷儀檢測IMT，IMT值取左右兩側(cè)平均值［5］，計算斑塊數(shù)目和面積。采用羅氏 MODULAR全自動生化儀儀酶法對血清膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）等血脂指標進行測定，按Friede－wald公式計算低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法對兩組患者超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）水平進行定量測定［6］。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以α＝0.05為檢驗水準，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 觀察組與對照組治療前后血脂及hs－CRP水平的比較（）

表1 觀察組與對照組治療前后血脂及hs－CRP水平的比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，b P＜0.05。

組別 TG（mmol／L） TC（mmol／L） LDL－C（mmol／L） HDL－C（mmol／L） hs－CRP（mg／L）觀察組 治療前 1.84±0.51 5.71±0.62 2.53±0.46 1.34±0.22 5.41±0.62治療后 1.51±0.43ab 3.62±0.73ab 1.57±0.42ab 1.59±0.33ab 1.83±0.33ab對照組 治療前 1.84±0.53 5.75±0.65 2.55±0.43 1.35±0.19 5.39±0.58治療后 1.69±0.45a 4.27±0.69a 2.18±0.43a 1.46±0.31a 3.29±0.31a

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血脂及hs－CRP水平的比較 治療前觀察組與對照組血脂及hs－CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后兩組血脂及hs－CRP水平均較治療前有明顯改變，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。且觀察組 TC、TG、LDL－C、hs－CRP水平明顯低于對照組；HDL－C明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較 對照組IMT、斑塊面積治療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后IMT、斑塊面積治療后明顯下降且低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。2.3 兩組用藥安全性比較 觀察組發(fā)生ALT升高2例，肌酸激酶1例，胃腸反應(yīng)3例，肌痛2例；對照組發(fā)生ALT升高1例，胃腸反應(yīng)1例，肌痛1例，但經(jīng)過統(tǒng)計學分析，差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者不良反應(yīng)均為輕度，停藥后癥狀消失，見表3。

表2 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較（）

表2 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，b P＜0.05。

IMT（mm） 斑塊面積（mm2）組別治療前 治療后觀察組 1.67±0.25 1 .28±0.67ab 22.41±0.62 20 .12±0.47治療前 治療后ab對照組1.68±0.26 1 .65±0.65 22.45±0.59 22 .17±0.49

表3 兩組用藥安全性的比較［n（%）］

3 討 論

高血壓血脂以及糖尿病等是引起動脈粥樣硬化的主要原因，而頸動脈粥樣硬化則是全身動脈粥樣硬化的最早反應(yīng)，能夠有效預(yù)測和評價早期全身動脈粥樣硬化［6－7］。動脈粥樣硬化從產(chǎn)生到發(fā)展為心腦血管事件要經(jīng)過數(shù)十年時間，因此在臨床前期采取相應(yīng)措施并全面控制危險因素，可延緩動脈粥樣硬化進展乃至逆轉(zhuǎn)病情［8］，可獲得更大的治療收益。

阿托伐他汀是人工合成的一種HMG－CoA還原酶抑制劑，能夠降低HMG－CoA還原酶活性，從而減少膽固醇合成。同時藥理研究表明，HMG－CoA還原酶還具有增加mRNA表達、抑制VLDL－C合成的作用。mRNA能產(chǎn)生肝細胞表面LDL受體，增加LDL受體數(shù)量，并顯著增強其活性，從而使得血漿LDL－C清除率明顯增加［9］。抑制 VLDL－C合成可降低LDL－C生成，從而使血漿LDL－C濃度降低，進而可使TG降低。另外阿托伐他汀還可抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CFTP）的活性，將HDL－C中的膽固醇向TG脂蛋白中大量轉(zhuǎn)運，含膽固醇的TG脂蛋白再通過肝臟受體介導轉(zhuǎn)入肝臟。因此阿托伐他汀通過降低CETP活性還能夠引起HDL－C升高［10］。本研究采用阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化，發(fā)現(xiàn)無論是阿托伐他汀40mg劑量還是20mg，治療9個月后，兩組患者TC、TG、LDL降低及HDL升高等血脂指標變化差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明阿托伐他汀不同劑量都可以明顯減輕頸動脈粥樣硬化患者的血脂指標。

已有研究表明，血壓是IMT的主要決定因素之一，而IMT是評價頸動脈粥樣硬化的有效方法［11］，同時也是全身動脈硬化的早期反映指標，再加上頸動脈表淺，以此來檢測頸動脈粥樣硬化更為方便［12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者IMT、斑塊面積治療后明顯下降（P＜0.05），而對照組患者IMT、斑塊面積治療前后變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明應(yīng)用大劑量阿托伐他汀治療可遏制頸動脈粥樣硬化斑塊進展，療效更為可靠。

動脈粥樣硬化是一種慢性炎性反應(yīng)疾病。有研究表明，在動脈粥樣硬化斑塊早期便可出現(xiàn)hs－CRP沉積，對病灶內(nèi)細胞進行染色，可出現(xiàn)hs－CRP陽性泡沫細胞，同時可見大量C5b－9沉積［13］。他汀類藥物可通過阻止白細胞與內(nèi)皮相互作用，抑制炎性反應(yīng)。本研究中兩組患者hs－CRP水平治療后均有顯著降低，但大劑量阿托伐他汀降低效果更顯著。由此推測大劑量阿托伐他汀有效減少了白細胞尤其是中性粒細胞的炎性浸潤，從而減輕組織損傷程度［14］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者發(fā)生ALT升高、肌酸激酶CK升高、胃腸反應(yīng)、肌痛等癥狀者高于對照組，但經(jīng)過統(tǒng)計學分析，差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明大劑量阿托伐他汀導致ALT升高的概率高于小劑量組，但所引起的ALT升高均為輕度，小于正常值上限3倍。因此不能認為是藥物劑量依賴性的肝臟毒性，在密切觀察患者肝功能變化的基礎(chǔ)上可繼續(xù)治療［15］，如ALT升高大于正常值上限3倍，則考慮減量或停用藥物。由此可推測大劑量阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化臨床用藥是可靠額。

綜上所述，阿托伐他汀強化治療的降脂效果更為顯著，可遏制頸動脈粥樣硬化進展，用藥安全性可以控制，值得臨床推廣。

［1］薛雪峰.阿托伐他汀鈣治療頸動脈粥樣硬化臨床療效觀察［J］.中國傷殘醫(yī)學，2013，21（8）：217－218.

［2］趙旭，鄭英姿，朱虹.阿托伐他汀鈣對血脂異常高血壓患者血脂及頸動脈內(nèi)膜－中膜厚度的影響［J］.中國藥業(yè)，2013，22（12）：30－31.

［3］Tawakol A，F(xiàn)ayad ZA，Mogg R，et al.Intensification of statin therapy results in a rapid reduction in atherosclerotic inflammation：results of a multicenter fluorodeoxyglucose－positron emission tomography／computed tomography feasibility study［J］.J Am Coll Cardiol，2013，62（10）：909－917.

［4］Zhang W，Li J，Liu J，et al.Tanshinone IIA－loaded reconstituted high density lipoproteins；Atherosclerotic plaque targeting mechanism in a foam cell model and pharmacokinetics in rabbits［J］.Pharmazie，2012，67（4）：324－330.

［5］智光.冠心病超聲診斷學［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2000：131－132.

［6］李進，王革，徐琦.阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化的療效觀察［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（5）：70.

［7］徐麗倩，楊云梅.老年高血壓患者超敏C反應(yīng)蛋白及尿酸與頸動脈斑塊相關(guān)性研究［J］.檢驗醫(yī)學與臨床，2012，9（17）：2135－2136.

［8］Lee SW，Hau WK，Kong SL，et al.Virtual histology findings and effects of varying doses of atorvastatin on coronary plaqur volume and composition in statin－nave patients［J］.Circ J，2012，76（11）：2662－2672.

［9］Van Wissen S，Smilde TJ，De Groot E，et al.The significance of femoral intima－media thickness and plaque scoring in the Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression（ASAP）study［J］.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil，2003，10（6）：451－455.

［10］何玉清.阿托伐他汀鈣治療頸動脈粥樣硬化86例療效觀察［J］.中國實用醫(yī)藥，2010，5（33）：162－163.

［11］賀朝雄.當飛利肝寧膠囊治療頸動脈粥樣硬化32例臨床觀察［J］.檢驗醫(yī)學與臨床，2012，9（12）：1468－1470.

［12］Mackay JW，F(xiàn)enech ME，Myint KS.Acute rhabdomyolysis caused by combination therapy with atorvastatin and warfarin［J］.Br J Hosp Med（Lond），2012，73（2）：106－107.

［13］周銳.阿托伐他汀鈣治療頸動脈粥樣硬化療效觀察［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（2）：9－11.

［14］Lee K，Santibanez－Koref M，Polvikoski T，et al.Increased expression of fatty acid binding protein 4and leptin in resident macrophages characterises atherosclerotic plaque rupture［J］.Atherosclerosis，2013，226（1）：74－81.

［15］袁英，常富業(yè)，黃曼維，等.多重危險因素干預(yù)與老年頸動脈粥樣硬化斑塊關(guān)系的研究［J］.中華老年醫(yī)學雜志，2013，32（10）：1051－1054.