蔣潔倩

（上海信誼藥廠有限公司，上海201206）

0 引言

雷貝拉唑鈉是新一代H+-K+-ATP酶質(zhì)子泵抑制劑，具有選擇性地抑制胃酸分泌的作用，有抑酸快速、持久及抑酸能力強勁的優(yōu)勢，其體外抗Hp作用較強，不良反應(yīng)輕微，臨床應(yīng)用廣泛。雷貝拉唑鈉性質(zhì)不穩(wěn)定，對熱、濕和pH值敏感，雷貝拉唑鈉腸溶片對生產(chǎn)工藝的要求很高。

通常生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)，生產(chǎn)工藝在實驗室小試、中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。為了保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠，本文對雷貝拉唑鈉腸溶片的中試放大工藝進(jìn)行了充分研究，獲得了穩(wěn)定的可控的工藝參數(shù)。

1 試驗部分

1.1 儀器與設(shè)備

1.1.1 中試規(guī)模儀器與設(shè)備

中試規(guī)模儀器與設(shè)備：PMA25型實驗用濕法混合制粒機（GEA）；YK60型搖擺式顆粒機（上海天祥健臺制藥機械有限公司）；CT-CI型熱風(fēng)循環(huán)烘箱（常州市干燥設(shè)備廠）；GH-0.05型V型混合機（蘇州市吳縣前進(jìn)機械廠）；ZP19型旋轉(zhuǎn)式壓片機（上海遠(yuǎn)東制藥機械總廠）；O’Hara Labcoat M型實驗型包衣機（O’Hara Technologies Inc.）。

1.1.2 放大規(guī)模儀器與設(shè)備

放大規(guī)模儀器與設(shè)備：LM-50型攪拌制粒機（瑞安市林敏機械制造廠）；YK-160型搖擺制粒機（上海遠(yuǎn)東制藥機械總廠）；RXH-C型熱風(fēng)循環(huán)烘箱（上海華東制藥機械有限公司）；V-0.15型V型混合機（上海天和制藥機械有限公司）；ZP-35A型旋轉(zhuǎn)式壓片機（上海天和制藥機械廠）；BGB-10C型高效包衣機（溫州市制藥設(shè)備廠）；DPP-250型鋁塑包裝機（上海江南制藥機械有限公司）；BMS8012-B型均質(zhì)機（ABB公司）。

1.2 工藝流程

雷貝拉唑鈉腸溶片的工藝流程如圖1所示。

圖1 雷貝拉唑鈉腸溶片的工藝流程示意圖

1.3 試驗方法

1.3.1 中試規(guī)模工藝參數(shù)的篩選

中試生產(chǎn)是從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)過程中必不可少的環(huán)節(jié)，在放大中試研究的過程中進(jìn)一步考查和完善工藝路線，進(jìn)行工藝參數(shù)的篩選與優(yōu)化，以取得穩(wěn)定的可控數(shù)據(jù)。

1.3.2 放大規(guī)模工藝參數(shù)的篩選與優(yōu)化

在中試規(guī)模的基礎(chǔ)上，結(jié)合車間生產(chǎn)的實際情況，分別對生產(chǎn)規(guī)模（10 kg級量）的制粒、壓片、包衣等工藝參數(shù)進(jìn)行了研究，對中試工藝進(jìn)行微調(diào)，并及時解決在生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題，同時進(jìn)一步驗證和優(yōu)化各參數(shù)。

2 結(jié)果與討論

2.1 中試規(guī)模工藝參數(shù)的篩選結(jié)果

2.1.1 攪拌制粒參數(shù)的選擇

顆粒制備質(zhì)量是影響壓片、包衣工藝以及藥物釋放度的關(guān)鍵因素。制粒工藝參數(shù)是本課題中的關(guān)鍵工藝參數(shù)之一?，F(xiàn)對中試5 kg級量制粒工藝中不同的攪拌刀轉(zhuǎn)速和制粒時間等參數(shù)進(jìn)行篩選和優(yōu)化。

按處方量稱取原輔料，置攪拌制粒機中混合7 min，開啟攪拌刀，設(shè)定其轉(zhuǎn)速，加入黏合劑，攪拌均勻，開動制粒刀，攪拌制粒，制軟材。濕顆粒過24目尼龍篩整粒。

采用不同的攪拌刀轉(zhuǎn)速和制粒時間，如表1所示，制備一系列的顆粒。取顆粒編號為1～5，分別過24目尼龍篩，按要求烘干，干顆粒以20目篩整粒。

表1 不同的攪拌刀轉(zhuǎn)速與制粒時間

在上述顆粒中加入處方量的淀粉和硬脂酸鎂，分別混合，在同一壓片條件下壓制成素片，考察崩解的變化，結(jié)果如表2所示。

結(jié)果與討論：當(dāng)成品釋放度較好時，素片最佳的崩解時間為2～3 min，最長不超過5 min。表2中顆粒1、顆粒2、顆粒3可獲得較好的崩解效果，由以上試驗可知：（1）隨攪拌時間的延長和漿量的增加，顆粒由松變硬，崩解時間延長；（2）將攪拌刀轉(zhuǎn)速定為300 r/min，制粒效果較好。潤滑劑硬脂酸鎂的加入會影響崩解度和溶出度，混合時間為2～4 min時，既可混合均勻，又能保證符合崩解的要求。

2.1.2 中試規(guī)模（5 kg）制粒最佳工藝參數(shù)

中試規(guī)模（5 kg）制粒的最佳工藝參數(shù)為：攪拌轉(zhuǎn)速為300 r/min，快檔制粒2 min，總混時間2～4 min。

由于硬脂酸鎂其呈疏水性并能阻滯藥物從固體劑型中溶出，因此在處方中應(yīng)盡量使其濃度降至最低。若硬脂酸鎂的使用量過大，會使片劑產(chǎn)生軟化效應(yīng)。在將硬脂酸鎂和片劑顆?；旌蠒r，混合時間增加會引起片劑溶出速度和破脆強度降低，因此硬脂酸鎂的混合時間應(yīng)謹(jǐn)慎控制。基于硬脂酸鎂呈片狀結(jié)構(gòu)，若加完硬脂酸鎂后混合時間太長，其結(jié)果會導(dǎo)致硬脂酸鎂完全平鋪在顆粒表面，當(dāng)顆粒為塑性材料時，在壓片后特別容易發(fā)生影響溶出度的情況；當(dāng)顆粒為脆性時，壓片后會有新的界面產(chǎn)生，對溶出度的影響小一點。

2.2 放大規(guī)模工藝參數(shù)篩選與優(yōu)化

2.2.1 攪拌制粒工藝參數(shù)篩選與優(yōu)化

在中試規(guī)模的基礎(chǔ)上，對生產(chǎn)規(guī)模（10 kg級量）的制粒參數(shù)進(jìn)行了研究，進(jìn)一步確定和驗證制粒參數(shù)范圍，采用不同的攪拌刀轉(zhuǎn)速和制粒時間，制備一系列的顆粒，如表3所示。

取顆粒編號1～7，分別過24目尼龍篩，按要求烘干，干顆粒以20目篩整粒。各顆粒性質(zhì)分析如表4所示。

表3 不同的攪拌刀轉(zhuǎn)速與制粒時間

討論和結(jié)論：（1）隨攪拌時間和漿量的增加，顆粒粒徑逐漸變大；（2）在制粒階段，當(dāng)攪拌刀轉(zhuǎn)速頻率為20 Hz、持續(xù)時間2～4 min時，所得的顆粒崩解速度快；（3）與外加輔料的最佳混

表4 顆粒的性質(zhì)

取上述7種顆粒加入處方量的淀粉和硬脂酸鎂，分別混合，壓制成素片，考察崩解度的變化，結(jié)果如表5所示。合時間為2～4 min。

2.2.2 壓片工藝研究

在上述優(yōu)化的制粒工藝參數(shù)下制備顆粒，在壓片機不同的主壓力下，考察主壓力與壓制片素片硬度的關(guān)系，確定壓力范圍，結(jié)果如表6與圖2所示。

表5 各顆粒的崩解情況

表6 素片硬度與壓片機主壓力的關(guān)系

圖2 素片硬度與壓片機主壓力的關(guān)系

結(jié)論：本品需經(jīng)2次包衣（隔離層和腸溶衣），因此要求素片有一定的硬度。由上述的試驗可知，壓片機主壓力為170～230 MPa時，素片硬度為7～9 kg/cm3。

2.2.3 隔離層包衣增重量與崩解關(guān)系

該品種對包衣工藝的要求很高，衣層要盡量厚，覆蓋要完全，以減少小孔數(shù)量。但是因其需保證有較好的釋放度，衣層又不能過厚。取同一批素片，在同一條件下進(jìn)行隔離層包衣，考察隔離層不同增重量對崩解的影響，結(jié)果如表7與圖3所示。

表7 隔離層增重與崩解時間的關(guān)系

結(jié)論：隨著隔離層厚度的增加，崩解時間有明顯的延長，當(dāng)隔離層增重量為2.5%～3.7%時，衣膜既有足夠的厚度，又有較好的崩解狀態(tài)。

2.2.4 隔離層增重與釋放度的關(guān)系取070325批號的素片，同一條件下平行包3份隔離層，隔離層增重分別為2.7%（a）、3.0%（b）、3.5%（c），然后包腸溶層，腸溶層增重均為10.5%。測定3份不同隔離層增重的成品的釋放度，結(jié)果如表8與圖4所示。

圖3 隔離層增重與崩解時間的關(guān)系

圖4 不同隔離層增重的成品釋放曲線

結(jié)論：按照上述工藝參數(shù)進(jìn)行隔離層包衣，當(dāng)隔離層增重2.5%～3.5%時，片面光滑，包衣膜均勻、厚度適中，崩解時間小于15 min，釋放度符合要求。

2.2.5 腸溶層包衣研究

腸溶層為功能性腸溶衣膜，包衣需足夠量的增重量以滿足耐酸力的要求。但是，當(dāng)腸溶層包衣增重過多，藥物釋放度會下降。腸溶層包衣增重量既要滿足耐酸力的要求，又需保證釋放度。本文分別考察了腸溶層不同增重量對耐酸力和釋放度的影響，具體結(jié)果如下：

2.2.5.1 腸溶層包衣增重對耐酸力的影響

考察腸溶層包衣增重對耐酸力的影響，結(jié)果如表9所示。

表9 腸溶層包衣增重量對耐酸力的影響（n=6）

結(jié)論：腸溶層包衣增重量≥8.24%時，樣品耐酸力符合要求。

2.2.5.2 腸溶層包衣增重對釋放度的影響

考察腸溶層包衣增重對本品釋放度的影響，結(jié)果如表10與圖5所示。

表10 腸溶層包衣增重量對釋放度的影響

表11 不同包衣增重下的釋放曲線（批號070707，n=6）

圖5 包衣增重量與釋放度關(guān)系曲線

2.2.6 包衣增重對釋放度的影響

考察包衣增重對本品釋放度的影響，結(jié)果如表11與圖6所示。

圖6 包衣增重對釋放曲線的影響

結(jié)論：（1）3批生產(chǎn)規(guī)模的片子，當(dāng)包衣增重8.3%～11.2%時，釋放曲線相似；（2）包衣增重在8.3%～11.2%范圍時，釋放度均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求（≥80%）。

結(jié)論：當(dāng)腸溶衣層增重＞8.24%，耐酸力試驗符合要求。當(dāng)腸溶衣層增重在5.8%～12%的范圍內(nèi)時，衣膜厚度對釋放度無明顯影響。為了充分保證在實際生產(chǎn)中樣品有合格耐酸力，腸溶衣層增重范圍為10%～12%較佳。

2.2.7 乙醇?xì)埩袅垦芯?/p>

在生產(chǎn)工藝中，采用乙醇作為黏合劑和包衣的溶劑，按照藥典規(guī)定對乙醇的殘留量進(jìn)行了研究。分別考察了連續(xù)3批樣品的隔離層和腸溶層包衣完畢后干燥時間對乙醇?xì)埩粲绊憽?/p>

2.2.7.1 隔離層干燥時間對乙醇?xì)埩袅康挠绊?/p>

批號：070707、070708、070709；生產(chǎn)規(guī)模：8萬片/批；烘箱溫度：35～40℃。其結(jié)果如表12所示。

表12 隔離層包衣后干燥時間與乙醇?xì)埩袅?/p>

結(jié)論：隔離層包衣完畢后，干燥3 h，乙醇?xì)埩艋具_(dá)到平衡，最大殘留量為0.1%。隔離層干燥的時間為3 h。

2.2.7.2 腸溶包衣后干燥時間對乙醇?xì)埩袅康挠绊?/p>

批號：070707、070708、070709；生產(chǎn)規(guī)模：8萬片/批；烘箱溫度：35～40℃。其結(jié)果如表13所示。

結(jié)論：由此可知，腸溶層包衣干燥時間3 h后，乙醇?xì)埩袅孔兓淮蟆Ｄc溶層包衣干燥時間為3 h。

3 結(jié)論

3.1 中試規(guī)模

雷貝拉唑鈉腸溶片的中試規(guī)模工藝參數(shù)匯總?cè)绫?4所示。

表13 腸溶層包衣后干燥時間與乙醇?xì)埩袅?/p>

表14 中試規(guī)模工藝參數(shù)匯總

3.2 放大規(guī)模

雷貝拉唑鈉腸溶片在車間生產(chǎn)規(guī)模下的工藝參數(shù)如表15所示。程的工藝進(jìn)行研究，逐步由從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)，對工藝參數(shù)進(jìn)行了進(jìn)一步的篩選與優(yōu)化，最終取得了穩(wěn)定可行的數(shù)據(jù)。

表15 車間生產(chǎn)規(guī)模下的工藝參數(shù)

4 結(jié)語

工藝參數(shù)是在試驗基礎(chǔ)上得到的經(jīng)驗證的科學(xué)的可控的參數(shù)。通過對雷貝拉唑鈉腸溶片的中試、放大過