賈曉艷 張 龍

（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，河北石家莊050000）

0 引言

技術(shù)轉(zhuǎn)移被定義為“控制研發(fā)方和生產(chǎn)方，或2個生產(chǎn)場所之間所有跟工藝相關(guān)的文件和專業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)移的邏輯程序”。技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個系統(tǒng)性的程序，遵守該程序是為了能將在研發(fā)過程中已記錄的知識和經(jīng)驗轉(zhuǎn)移給一個適當(dāng)?shù)哪艹袚?dān)責(zé)任的經(jīng)過授權(quán)的接收方。

世界衛(wèi)生組織（WHO）2011年發(fā)布了關(guān)于技術(shù)轉(zhuǎn)移主題的第961號技術(shù)報告《附件7：藥物生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指南》；我國國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心也于2012年發(fā)布了《新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》（征求意見稿）等涉及技術(shù)轉(zhuǎn)移的指南文件。隨著近年來新版GMP的實施、海外藥品專利藥到期等客觀因素的發(fā)現(xiàn)，制藥企業(yè)的經(jīng)營策略導(dǎo)致在公司間、公司內(nèi)進行技術(shù)轉(zhuǎn)移的工作日益增加，原因各種各樣，例如增加產(chǎn)能的需求、尋求新的生產(chǎn)場所、合并和收購等。由此可見，技術(shù)轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為制藥行業(yè)的一個焦點話題。技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險分析為整個技術(shù)轉(zhuǎn)移過程提供了明確的方向、工作重點和最終確認(rèn)的結(jié)果。

1 技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估

技術(shù)轉(zhuǎn)移包括轉(zhuǎn)出單位（SU）和接收單位（RU）的重現(xiàn)能力，需要一種記錄的計劃方式，人員在一個質(zhì)量體系下工作，應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)且有相似的知識背景，數(shù)據(jù)記錄應(yīng)覆蓋研發(fā)和質(zhì)量控制各方面，以使轉(zhuǎn)移技術(shù)的關(guān)鍵要素得以有效實施，滿足參與各方和所有適用法規(guī)的要求。

由于涉及的法規(guī)監(jiān)管背景不同、技術(shù)不同、應(yīng)用環(huán)境不同等諸多因素，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個影響因素多而復(fù)雜的過程。而當(dāng)幾個產(chǎn)品需要同時轉(zhuǎn)移到一個新的生產(chǎn)地，或在短時間內(nèi)開發(fā)上市多個仿制藥品時，技術(shù)轉(zhuǎn)移工作就變得更富挑戰(zhàn)性。為了保證技術(shù)轉(zhuǎn)移的順利實施，特別是在制定策略及實施時應(yīng)按照ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理的要求進行風(fēng)險評估活動，對于高風(fēng)險的影響因素應(yīng)采取相應(yīng)級別的控制措施，從而保證完成一個成功的技術(shù)轉(zhuǎn)移項目，最終保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

2 技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險識別

風(fēng)險評估的第一步是風(fēng)險識別，一般在此階段進行的是差距分析活動，用來識別在轉(zhuǎn)移方有但接收方?jīng)]有的關(guān)鍵工藝要素，包括廠房設(shè)施、系統(tǒng)和產(chǎn)能。接收方與轉(zhuǎn)出方進行溝通，以了解這些不同要素對形成產(chǎn)品質(zhì)量的工藝的潛在影響?；谵D(zhuǎn)出方提供的信息，接收方應(yīng)考慮其自身按要求的標(biāo)準(zhǔn)進行生產(chǎn)和包裝的能力，在生產(chǎn)開始前，建立相關(guān)的車間操作程序和文件記錄，以保證同等的產(chǎn)品質(zhì)量。

差距分析可采用簡單的風(fēng)險管理工具——魚骨圖（石川圖，圖1）來進行識別，能夠有效地找到技術(shù)轉(zhuǎn)移活動中存在的潛在風(fēng)險及因素。

圖1 技術(shù)轉(zhuǎn)移活動潛在風(fēng)險魚骨圖

3 技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險分析

風(fēng)險分析是對所關(guān)聯(lián)已經(jīng)確認(rèn)了的潛在因素進行分析。

3.1 在“人”的潛在風(fēng)險中

在“人”這個潛在風(fēng)險中將分析3個因素：

3.1.1 項目團隊

（1）轉(zhuǎn)移包括一個轉(zhuǎn)出方和一個接收方。在有些環(huán)境下，可能會有更多單位參與指揮、管理和批準(zhǔn)轉(zhuǎn)移；

（2）雙方應(yīng)該有一個正式的協(xié)議，在其中說明在轉(zhuǎn)移前、轉(zhuǎn)移中、轉(zhuǎn)移后的責(zé)任；

（3）定義項目團隊中的關(guān)鍵人員和職責(zé)；（4）應(yīng)有書面的組織結(jié)構(gòu)和職責(zé)說明。

3.1.2 培訓(xùn)

（1）轉(zhuǎn)出方應(yīng)對接收方提供轉(zhuǎn)移產(chǎn)品相關(guān)的培訓(xùn)；

（2）接收方應(yīng)保證團隊成員有充分的培訓(xùn)；

（3）所有培訓(xùn)活動和結(jié)果均應(yīng)有記錄。

3.1.3 技能

團隊成員應(yīng)具備必要的資質(zhì)和經(jīng)驗。

3.2 在“機”的潛在風(fēng)險中

在“機”這個潛在風(fēng)險中將分析2個因素：

3.2.1 實際能力

（1）轉(zhuǎn)出方應(yīng)提供一個生產(chǎn)、充填、包裝和/或產(chǎn)品控制、工藝控制、轉(zhuǎn)移方法所用的設(shè)備清單，包括設(shè)備的品牌和型號，以及現(xiàn)有的確認(rèn)和驗證文件；

（2）接收單位應(yīng)審核這些由轉(zhuǎn)出單位提供的信息，以及自己的設(shè)備清單包括所有設(shè)備和系統(tǒng)的確認(rèn)狀態(tài)，并對2個場所的設(shè)備進行一一比較，包括其功能、品牌、型號和確認(rèn)狀態(tài)；

（3）接收單位可進行差距分析以識別現(xiàn)有設(shè)備采用的標(biāo)準(zhǔn)，或識別對新設(shè)備的需求，或識別工藝的變更，以使接收單位能再現(xiàn)被轉(zhuǎn)移的工藝。需要滿足GMP要求，需要考慮目標(biāo)的生產(chǎn)量、批量。

3.2.2 交叉污染要確認(rèn)共用設(shè)備情況下新產(chǎn)品對已有產(chǎn)品的影響。

3.3 在“料”的潛在風(fēng)險中

在“料”這個潛在風(fēng)險中將分析3個因素：

3.3.1 物料

（1）接收方用作起始物料（原料藥或輔料）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)特性應(yīng)與轉(zhuǎn)出方所用的一致；

（2）所有可能會對工藝或產(chǎn)品產(chǎn)生影響的特性均應(yīng)進行識別和描述。

3.3.2 供應(yīng)商

生產(chǎn)商或供應(yīng)鏈等需要進行評估。

3.3.3 文件

（1）文件轉(zhuǎn)移是非常重要而又常常被忽視的內(nèi)容；

（2）轉(zhuǎn)移方應(yīng)提供文件轉(zhuǎn)移的目錄；

（3）文件轉(zhuǎn)移不僅僅是實物的移動，還應(yīng)該對文件內(nèi)容進行初步核對，如相關(guān)文件、圖紙是否齊全，有無缺頁、漏項，有無明顯不符合法規(guī)要求的內(nèi)容。

3.4 在“法”的潛在風(fēng)險中

在“法”這個潛在風(fēng)險中將分析4個因素：

3.4.1 轉(zhuǎn)移方案

（1）應(yīng)有一個轉(zhuǎn)移方案，在其中對必要的活動進行識別和控制；

（2）轉(zhuǎn)移方案應(yīng)按順序列出轉(zhuǎn)移步驟；

（3）轉(zhuǎn)出方和接收方應(yīng)根據(jù)表現(xiàn)步驟順序的檢查清單和/或流程圖聯(lián)合實施轉(zhuǎn)移方案，這些步驟的實施順序可能會影響到轉(zhuǎn)移的效率；

（4）所有在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中進行的變更均應(yīng)進行記錄；

（5）轉(zhuǎn)出方和接收方應(yīng)一起記錄轉(zhuǎn)移方案的實施，在報告中記錄技術(shù)轉(zhuǎn)移總結(jié)。

3.4.2 產(chǎn)品信息

（1）轉(zhuǎn)出方應(yīng)提供產(chǎn)品的詳細(xì)特性，包括其定性和定量組成、物理描述、生產(chǎn)方法、中控、控制方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝組件和參數(shù)以及所有安全的操作考慮事項信息；

（2）轉(zhuǎn)出方應(yīng)提供工藝研發(fā)歷史信息，接收方可能需要這些信息來進行進一步研發(fā)，或在轉(zhuǎn)移成功后進行工藝優(yōu)化；

（3）生產(chǎn)工藝的描述（工藝描述、工藝圖或流程圖、批記錄），包括確認(rèn)產(chǎn)品放置時間和條件、原料投加順序和加入方法、不同工藝步驟間物料轉(zhuǎn)移；

（4）轉(zhuǎn)出單位應(yīng)向接收單位提供所有與將要轉(zhuǎn)移的工藝相關(guān)的衛(wèi)生、安全、環(huán)境問題的信息；

（5）轉(zhuǎn)出方應(yīng)提供必要的工藝驗證文件及其支持的功能。

3.4.3 清潔工藝

（1）如果工廠生產(chǎn)不同產(chǎn)品，則在生產(chǎn)過程中，制劑和原料藥可能會受到其他制劑或原料藥的污染。為最大程度減少污染和交叉污染，以及操作者的暴露和對環(huán)境影響，需要建立充分的清潔程序。

（2）清潔程序和驗證根據(jù)各工廠情況不同而不同。為使用接收單位可以制定其清潔策略，轉(zhuǎn)出單位應(yīng)提供在轉(zhuǎn)出單位的清潔信息，以最大程度地減少由于之前的生產(chǎn)帶來的交叉污染、操作人員暴露和對環(huán)境的影響。

（3）基于轉(zhuǎn)出方提供的信息，接收方應(yīng)設(shè)計清潔程序，并在其中考慮起始物料的相關(guān)特性（例如，效價、毒性、溶解性、腐蝕性、溫度敏感性）、生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計參數(shù)以及清潔樣品殘留。

3.4.4 分析方法

用于檢測藥品、起始物料、包裝材料和清潔殘留樣品的檢驗方法均應(yīng)先在化驗室試驗，方可用于檢測接收方的工藝驗證中的樣品。工藝驗證樣品可以在接收方進行檢測，也可以在轉(zhuǎn)出方或第三方化驗室進行檢測。

3.5 在“環(huán)”的潛在風(fēng)險中

在“環(huán)”這個潛在風(fēng)險中將分析2個因素：

3.5.1 法規(guī)、監(jiān)管要求

對接收單位和轉(zhuǎn)出單位的所在國家的法規(guī)要求，以及任何將要銷售該產(chǎn)品國家的法規(guī)要求，均應(yīng)進行考慮，并在整個技術(shù)轉(zhuǎn)移項目期間有一致的解釋。

3.5.2 項目背景

由于每個技術(shù)轉(zhuǎn)移項目都是獨特的，特殊技術(shù)轉(zhuǎn)移要求也應(yīng)考慮。

4 技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估報告

項目團隊可在技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估活動啟動初期形成質(zhì)量風(fēng)險管理計劃，在技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估活動結(jié)束后形成風(fēng)險評估報告文件。該報告應(yīng)總結(jié)技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估的范圍、涉及轉(zhuǎn)出單位和接收單位關(guān)鍵影響因素的風(fēng)險評估表格、最終結(jié)論。應(yīng)列出可能的風(fēng)險，如果需要，在風(fēng)險評估活動結(jié)束后應(yīng)采取可能的措施解決并記錄。

如果有文件化的證據(jù)證明接收單位可以重復(fù)地執(zhí)行所轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品、工藝或方法，使其符合與轉(zhuǎn)出單位協(xié)商同意的一系列既定的規(guī)格，則可以認(rèn)為技術(shù)轉(zhuǎn)移已經(jīng)成功。

［1］藥物生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指南［S］

［2］ISPE指南7：基于風(fēng)險分析的制藥產(chǎn)品生產(chǎn)［S］

［3］王然，肖文森.產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移要把握關(guān)鍵環(huán)節(jié)［N］.中國醫(yī)藥報，2009-07-02（B6）

［4］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則［S］