李 超 ，蔡 萍 ，胡薏冰 ，王 銀 ，楊永華 ，李躍輝 *

（1.湖南省藥品審評(píng)認(rèn)證與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，湖南 長(zhǎng)沙 410205；

2.湖南省中醫(yī)藥研究院楊永華名老中醫(yī)藥專家傳承工作室，湖南 長(zhǎng)沙 410006）

葡萄籽軟膠囊制備工藝的研究

李 超1，蔡 萍2，胡薏冰2，王 銀2，楊永華2，李躍輝2*

（1.湖南省藥品審評(píng)認(rèn)證與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，湖南 長(zhǎng)沙 410205；

2.湖南省中醫(yī)藥研究院楊永華名老中醫(yī)藥專家傳承工作室，湖南 長(zhǎng)沙 410006）

目的優(yōu)選葡萄籽軟膠囊的制備工藝。方法采用L9（34）正交表安排試驗(yàn)，以均勻度、流動(dòng)性、沉降比等為考察指標(biāo)，優(yōu)選軟膠囊內(nèi)容物制備條件；通過囊皮制備情況、崩解時(shí)限等指標(biāo)對(duì)囊皮配方進(jìn)行選擇。結(jié)果葡萄籽軟膠囊內(nèi)容物配制以通過150目的原料提取物，加入總量30%的大豆油、3.5%的蜂蠟為佳；囊皮配方中明膠-甘油-水的比例為1∶0.5∶1。結(jié)論所制得葡萄籽軟膠囊工藝基本穩(wěn)定，質(zhì)量可控，可用于大生產(chǎn)。

葡萄籽；軟膠囊；正交試驗(yàn)；制備工藝

葡萄籽油系葡萄科植物葡萄Vitis vinifera L.的種子提取物，具有降低血液中膽固醇、防止血栓形成、擴(kuò)張血管的作用，同時(shí)具有營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)的作用，可有效防止心血管硬化引起的各種疾病[1]。我們采用葡萄籽油，配以丹參提取物、葛根提取物等，制成具有輔助降血脂功效的保健食品。軟膠囊適合于油性藥物的制備，可有效掩蓋藥物不良?xì)馕?，防止?duì)光、熱敏感成分的分解損失，且外型美觀、分散均勻、穩(wěn)定、生物利用度高。本品中葡萄籽油為液狀油性物，丹參、葛根提取物為乙醇提取制得，其混合物難溶于水，且丹參酮等對(duì)光敏感，故將其制成軟膠囊[2-3]。試驗(yàn)采用L9（34）正交表安排試驗(yàn)，對(duì)分散介質(zhì)、助懸劑等進(jìn)行了優(yōu)選；對(duì)囊皮配方進(jìn)行考察，并進(jìn)行了中試生產(chǎn)驗(yàn)證，為制備質(zhì)量可控的葡萄籽軟膠囊提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

BFM-T6BI型翻滾式貝利粉碎機(jī) （濟(jì)南倍力粉技術(shù)工程有限公司）；JML-100膠體磨 （鄭州玉祥機(jī)械設(shè)備有限公司）；HSR-180型全自動(dòng)無(wú)縫軟膠囊機(jī)（上海天和制藥機(jī)械廠）；T-214分析天平（北京賽多利斯儀器有限公司）。

1.2 試藥

葡萄籽油、丹參提取物、葛根提取物（均為湖南惠瑞生物科技有限公司，批號(hào)分別為20131228、20140220、20140301）；明膠 （山東山水膠業(yè)有限公司，批號(hào)：121027）；甘油（廣州祺佳化工科技有限公司，批號(hào) 100408）；大豆油、蜂蠟、二氧化鈦、β-胡蘿卜素等為食用級(jí)；水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 葡萄籽軟膠囊內(nèi)容物處方的優(yōu)選

2.1.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)的測(cè)定[4]（1）均勻度 取物料與大豆油、蜂蠟等攪拌均勻，觀察藥液是否分散、混懸均勻，有無(wú)結(jié)塊或氣泡，判斷藥物與基質(zhì)是否混懸均勻，10分為滿分，分別計(jì)分。（2）流動(dòng)性 室溫下觀察，取混懸液，使其沿與水平呈45°的玻璃棒流下，以流下物呈“團(tuán)塊狀”、“點(diǎn)滴狀”、“均勻線狀”等分別計(jì)分，10分為滿分。（3）沉降體積比 取供試品，充分振搖，使混懸物分散均勻，迅速用具塞量筒量取50 mL至同一內(nèi)徑的50 mL具塞量筒中，密塞，用力振搖1 min，記下混懸液的初始高度H0，再將其放入25℃恒溫水浴鍋，3 d后觀察其沉降情況，并記下沉降面的高度H1，計(jì)算沉降體積比F（F=H1/H0）。F值越接近1，說(shuō)明藥液越穩(wěn)定。

2.1.2 正交試驗(yàn) 以物料與輔料混合均勻度、混懸液流動(dòng)性、沉降比等為考察指標(biāo)，選擇原料粒度、大豆油用量及蜂蠟用量為考察因素，采用L9（34）正交表安排試驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)選[5-6]。因素水平設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方案見表1～2。按配方比例，稱取丹參與葛根等提取物適量，分別混合粉碎成不同粒徑。再稱取葡萄籽油150 g，共9份，加入大豆油與溶解蜂蠟，攪拌均勻，冷卻至約40℃，加入不同粒徑的丹參與葛根提取物等原料，膠體磨研磨15 min，進(jìn)行考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用綜合評(píng)分方法，總分100分，權(quán)重分配為均勻度占30分，流動(dòng)性占30分，沉降比占40分。具體計(jì)算方法是首先由 9個(gè)樣本對(duì)每一指標(biāo)的數(shù)值除以該指標(biāo) 9個(gè)樣本內(nèi)最大的數(shù)值，然后乘以權(quán)重系數(shù)，得到該指標(biāo)在該樣本綜合評(píng)分的貢獻(xiàn)值。同一樣本中各指標(biāo)貢獻(xiàn)值相加，即為該樣本的綜合評(píng)分，如第 1份樣品綜合評(píng)分=(5.5/9.0)×30+(6.0/9.0)×30+(0.82/0.98)×40=71.9，結(jié)果及其方差分析見表1-3。

表1 因素水平表

表2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表及結(jié)果

以均勻度、流動(dòng)性及沉降比為考察指標(biāo)綜合評(píng)分的方差分析結(jié)果表明，A、C兩因素的影響均具有顯著性意義(P<0.05)，B因素的影響有非常顯著性意義(P<0.01)，三因素的影響大小為B＞A＞C。從K值可以看出，A、B、C三因素以 A2B2A2為優(yōu)，故選擇A2B2C2為最佳因素水平組合，即原料粒徑為150目，大豆油和蜂蠟用量分別為總量的30%和3.5%。

表3 綜合評(píng)分方差分析表

2.2 軟膠囊的囊皮優(yōu)選

2.2.1 囊皮制備方法 丹參酮在光照情況下易分解，故在囊殼中加入二氧化鈦?zhàn)稣诠鈩?，加入?胡蘿卜素改變外觀色澤。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)，設(shè)計(jì)3個(gè)囊皮配方進(jìn)行比較（見表4）。按設(shè)計(jì)配方，量取純化水放入水浴式化膠缸內(nèi)，待水浴升至約70℃時(shí)，將經(jīng)膠體磨分散均勻的甘油及二氧化鈦、β-胡蘿卜素緩緩?fù)度牖z缸內(nèi)，邊投邊攪拌；待缸內(nèi)溫度升回至70℃時(shí)，投入明膠，密閉，于75℃保溫?cái)嚢柚撩髂z全部溶解，得膠液混合物料。減壓抽真空，將膠液中的氣泡抽凈，過濾除雜，放入保溫膠桶內(nèi)60℃保溫，制備囊皮。

表4 軟膠囊囊皮配方優(yōu)選

2.2.2 囊皮質(zhì)量考察結(jié)果 綜合軟膠囊混合物料的稀稠度、囊殼制備情況、囊皮干燥時(shí)間及崩解時(shí)間等考察結(jié)果，以2號(hào)實(shí)驗(yàn)為佳，即明膠-甘油-水為1∶0.5∶1，見表 5。

表5 囊皮質(zhì)量考察結(jié)果

3 小結(jié)與討論

葡萄籽油氧化穩(wěn)定性差[7]，丹參提取物中丹參酮對(duì)光、熱敏感，適合制成軟膠囊，經(jīng)穩(wěn)定性考察，葡萄籽軟膠囊成品原花青素含量與丹參酮ⅡA含量均穩(wěn)定。

因正交試驗(yàn)優(yōu)選的方案A2B2C2沒在正交設(shè)計(jì)表中，對(duì)其進(jìn)行了驗(yàn)證試驗(yàn)。取配方原料與輔料，按方案A2B2C2對(duì)應(yīng)的工藝條件及優(yōu)選的囊皮配方制備三批內(nèi)容物，觀察其均勻度與流動(dòng)性，測(cè)定沉降比，結(jié)果三批樣品均勻度及流動(dòng)性均良好，沉降比分別為0.97、0.98、0.98。因此，確定內(nèi)容物的最佳制備工藝條件為A2B2C2。

為考查工藝穩(wěn)定性，試驗(yàn)按優(yōu)選的條件進(jìn)行了三批中試樣品的生產(chǎn)，按每批2萬(wàn)粒成品投料，原料總量7 kg，分別加入大豆油3 kg，蜂蠟0.35 kg，膠體磨研磨15 min制備內(nèi)容物，囊皮配料為明膠3.6 kg、甘油1.8 kg、水3.6 kg，結(jié)果三批中試樣品成品得率分別為 90.8%、91.2%、90.3%。樣品于（40±2）℃、RH （75±5）%條件下放置，分別于 0、1、2、3、6 月對(duì)其性狀、鑒別，檢查與含量項(xiàng)等進(jìn)行考察，結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。每100 g葡萄籽軟膠囊含花青素10.4～10.7 g、含丹參酮ⅡA244～253 mg，試驗(yàn)數(shù)據(jù)基本穩(wěn)定，表明工藝穩(wěn)定可行。

葡萄籽軟膠囊制備過程中，車間環(huán)境溫濕度應(yīng)嚴(yán)格控制，配料、制丸、干燥等均宜控制25℃左右，相對(duì)濕度50%～60%，干燥車間濕度宜控制在40%以內(nèi)，以保證軟膠囊定型。

[1]孫來(lái)華.葡萄籽功能成分及其應(yīng)用[J].食品研究與開發(fā)，2011，32（7）：184-187.

[2]李 慧，王一濤.近10年軟膠囊劑的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2003，10（2）：78-80.

[3]李亞冰，周本杰.中藥軟膠囊制劑處方篩選與穩(wěn)定性研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥師，2010，13（5）：731-733.

[4]梁慧慧，蕭 偉，徐連明，等.銀翹解毒軟膠囊制備工藝研究[J].中草藥，2013，44（8）：51-55.

[5]夏忠玉，馬 虹，孫國(guó)兵.八正軟膠囊制備工藝研究[J].中國(guó)藥業(yè)，2013，22（19）：61-62.

[6]李存勇.柴胡疏肝軟膠囊制備工藝的研究[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，29（6）：1-4.

[7]李桂華，劉若瑜.葡萄籽油理化特性及組成分析的研究[J].河南工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，30（6）：37-40.

（本文編輯 楊 瑛）

Study on Preparation Technology of Grape Seed Soft Capsules

LI Chao1,CAI Ping2,HU Yibing2,WANG Yin2,YANG Yonghua2,LI Yuehui2*
（1.Hunan Center for Drug Evaluation＆ADR Monitiring,Changsha,Hunan 410205,China；2.Yang Yonghua Inheritance Studio of the Famous TCM experts,Hunan TCM Academy,Changsha,Hunan 410006,China）

ObjectiveTo optimize the preparation technology of grape seed soft capsules.MethodsL9(34)orthogonal test was used in this paper.The uniformity,mobility and settlement ratio were the observational indexes.The content of soft capsules preparation conditions was optimized.Through the capsule skin preparation,the disintegration time limit index to select While the capsule skin formula was selected through the capsule skin preparation and the disintegration time limit index.ResultsThe content in grape seed soft capsule preparation by 150 to extract,adding amount of 30%soybean oil,3.5%beeswax is preferred.The best prescription of capsule shells was gelatin-glycerol-water(1:0.5:1).ConclusionThe grape seed soft capsule technology was basically stable,controllable quality,suitable for mass production.

grape seed soft capsules;orthogonal test;preparation process

R283.6

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2014.08.008.029.03

2014－05－16

李 超，男，碩士，主管中藥師，主要從事中藥新藥審評(píng)工作。

* 李躍輝，女，副研究員,E－mail：410256518@qq.com。

·臨床研究·