陳魯琦，張春艷，侯聰霞，張 娟，劉秀霞

(河南省胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科 河南鄭州 450003)

流行病學(xué)研究表明NSCLC占所有肺癌患者的80%以上，其中65%以上患者確診時已屬晚期。目前，不可手術(shù)切除的局部晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段仍是內(nèi)科治療。近10余年來，以內(nèi)科化學(xué)治療為主的方法未使晚期NSCLC的療效得到突破性進(jìn)展。長春瑞濱聯(lián)合鉑類藥物治療肺癌已被證實能緩解臨床癥狀，延長生存時間，提高NSCLC患者的生存質(zhì)量，但治療效果仍不能令人滿意。本研究采用長春瑞濱、順鉑(NP)方案聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素(YH－16)治療晚期NSCLC患者34例，同時檢測治療前后患者外周靜脈血中CEA水平，現(xiàn)對其進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 34例Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者均為2007年1月至2010年12月河南省胸科醫(yī)院收治的初診患者，其中男11例，女23例;年齡48～66歲，平均年齡55歲。經(jīng)組織學(xué)病理或細(xì)胞學(xué)病理確診，鱗癌4例，腺癌30例，按國際抗癌聯(lián)盟肺癌分期(1997年)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲb期9例，Ⅳ期25例。本組患者中吸煙者12例，不吸煙者22例，KPS評分在50～90分，預(yù)計生存時間超過3個月以上。全部有可測量病灶，化療前查血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、腹部彩超均正常。

1.2 治療方法 YH－16(山東先聲麥津生物工程有限公司生產(chǎn)，批號:S20050088)7.5 mg/m2，加入醫(yī)用氯化鈉溶液500 ml靜脈勻速滴注3～4 h，d1～d14給藥，順鉑(江蘇豪森藥業(yè)，批號:H20010743)25 mg/m2加入醫(yī)用氯化鈉溶液500 ml靜脈滴注2 h，d1～d4給藥;長春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)，批號:070101)25 mg/m2，加入醫(yī)用氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注30 min，d1、d8給藥，21 d為1個周期，共2個周期?；熎陂g給予適當(dāng)水化，預(yù)防性使用止吐藥物。YH－16與NP方案同時實施。患者治療期間定期行血常規(guī)，肝、腎功能，腹部彩超，胸部、顱腦CT復(fù)查并按時隨訪。

1.3 療效評價

1.3.1 近期療效:按照實體瘤療效客觀評價標(biāo)準(zhǔn)評價［1］，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR為有效(RR)，CR+PR+SD為臨床受益(CBR)。

1.3.2 毒副反應(yīng):按照WHO 毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)［1］，分為0～Ⅳ度。于每周期治療前檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、腹部彩超、胸部CT、顱腦CT，化療期間每周復(fù)查1次血常規(guī)、肝功能、腎功能。詳細(xì)記錄患者不良反應(yīng)。

1.3.3 生活質(zhì)量評估:參考KPS評分，評定分為提高、穩(wěn)定、降低。治療后比治療前KPS評分增加≥10分者為提高，減少≥10分者為降低，無變化者或變化＜10分者為穩(wěn)定。

1.3.4 血清CEA檢測:所有患者分別于首次治療前、第2周期治療結(jié)束后3周，清晨抽取空腹時外周肘靜脈血，離心取上清液，置－20℃保存待檢。采用放射免疫法進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物測定。試劑由德國Beckman公司提供，標(biāo)本檢測按試劑盒提供的說明書操作，由試劑盒提供正常參考值，CEA以臨界值5 ng/ml作為標(biāo)準(zhǔn)，高于此值為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 34例患者中，CR 0例，PR 5例，SD 19例，PD 10例。RR 5例(14.71%)，CBR 24例(70.59%)。見表1。

表1 晚期NSCLC患者YH－16聯(lián)合NP治療的近期療效(n)

2.2 生活質(zhì)量 18例患者改善，12例穩(wěn)定，4例下降，生活質(zhì)量改善率為52.94%。治療前后相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.13，P ＜0.05)。

2.3 毒副反應(yīng) 34例患者中，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度嘔吐9例，肝功能損害5例，1例患者心電圖出現(xiàn)ST－T段下降，心律失常4例，Ⅰ～Ⅱ度血壓升高各1例，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少5例，Ⅱ～Ⅲ度血小板減少2例，2例出現(xiàn)乏力。全組無腎功能損害及出血發(fā)生。見表2。

表2 晚期NSCLC患者YH－16聯(lián)合NP治療的毒副反應(yīng)(n)

2.4 血清CEA變化 治療前34例患者外周靜脈血CEA 水平為(57.30 ±4.93)ng/ml，治療后 CEA 為(15.63 ±7.50)ng/ml，較治療前明顯下降，治療前后外周靜脈血CEA水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.99，P ＜0.05)。

3 討論

環(huán)境污染、吸煙人群增加使我國肺癌發(fā)病率逐年升高，其中NSCLC發(fā)病率位居肺癌之首，而腺癌的發(fā)病率高于鱗癌。臨床上肺癌的早期診斷尚有困難，大部分患者在確診時已屬于疾病晚期。晚期NSCLC患者已錯過了手術(shù)治療的機(jī)會，化療成為首選的治療方法。由于大多數(shù)晚期NSCLC患者的一般情況差，對化療的耐受性低，化療的不良反應(yīng)常見，導(dǎo)致生存質(zhì)量下降，因此緩解癥狀，提高患者生存質(zhì)量及延長生存期成為治療的主要目的。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移源于腫瘤血管的新生或生成，若能夠阻斷腫瘤血管的形成則腫瘤細(xì)胞就無法進(jìn)行正常增殖。內(nèi)皮抑制素YH－16是一種內(nèi)源性血管生成抑制劑，它能有效地抑制微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、黏附、生長及誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，改變細(xì)胞增殖周期，從而達(dá)到阻斷血管生成，中斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，遏制腫瘤的增長、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用［2－5］。文獻(xiàn)報道血管生成是肺癌生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的必要條件，抗血管生成治療已被證實可以顯著提高肺癌患者的生存期［5］。長春瑞濱是一種半合成的長春花生物堿，為細(xì)胞周期特異性藥物，其通過阻止腫瘤細(xì)胞有絲分裂過程中的微管形成，使腫瘤細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。長春瑞濱和鉑類聯(lián)合組成是治療NSCLC的常用方案之一，療效較為肯定［5－6］。

血清CEA是一類具有人類胚胎抗原特異決定簇的酸性糖蛋白，屬于正常胚胎組織所產(chǎn)生的成分，廣泛存在于胎兒腸道、由內(nèi)胚葉起源分化而來的腫瘤細(xì)胞膜上。由于出生后逐漸消失，或僅存極微量，因此在正常人外周靜脈血的血清中僅可檢測到微量存在。細(xì)胞癌變時大量CEA由腫瘤細(xì)胞分泌后進(jìn)入血液和淋巴液，人體內(nèi)該類抗原表達(dá)可明顯增多。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，除胃、腸道腫瘤細(xì)胞以外，肺癌細(xì)胞也可直接分泌產(chǎn)生 CEA，在肺腺癌中高表達(dá)［7－8］。癌胚抗原作為一個廣譜性外周靜脈血的血清腫瘤標(biāo)志物，通過觀察治療前后血清中水平變化來反映NSCLC的治療效果已經(jīng)獲得了公認(rèn)［7－8］。

基于上述觀點，作者采用YH－16聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌。本研究結(jié)果顯示34例患者中，CR為0例，PR為5例，SD為19例，PD為10例，臨床有效率為 14.71%(5/34)，臨床收益率為 70.59%(24/34)，與國內(nèi)報道研究結(jié)果相近［4，9，10］。在治療后不良反應(yīng)方面，骨髓抑制比較突出，可能與應(yīng)用長春瑞濱藥物相關(guān)，17例發(fā)生白細(xì)胞變化，2例發(fā)生血小板變化，經(jīng)給予集落細(xì)胞刺激因子(G－GSF、GM－GSF)、白介素11輔助治療后緩解。心律失常的發(fā)生可能與YH－16藥物滴注有關(guān)，1例未經(jīng)治療心律自行恢復(fù)正常，2例對癥治療后心律失常得到糾正。嘔吐可能與靜脈滴注順鉑有關(guān)，消化道反應(yīng)經(jīng)對癥治療可好轉(zhuǎn)或緩解，停止治療后癥狀可完全緩解，3例靜脈炎均可能與長春瑞濱藥物有關(guān)，無治療相關(guān)性死亡。生存質(zhì)量結(jié)果表明患者治療前KPS評分為50～90分，治療后KPS評分為60～95分，治療前后相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療后由于部分患者病灶穩(wěn)定或縮小，胸腹水生成速度減慢，促使其食欲增加，體力恢復(fù)，耐力、生活自理能力得到提高，疼痛減輕，悲觀失望情緒得到改善。然而伴有慢性疾病(慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)疾病、冠心病、糖尿病等)史的4例患者生活質(zhì)量改善不明顯。監(jiān)測治療前、后2周期血清CEA水平變化結(jié)果顯示，治療第2周期后3周所測的血清CEA水平有所下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

綜上所述，YH－16聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC能取得較好的療效，其毒副反應(yīng)能為大多數(shù)患者所耐受，臨床上應(yīng)用較為安全，對于經(jīng)濟(jì)能力較好的患者而言，是一個較為理想的治療方案，由于該聯(lián)合方案價格的因素，使其在臨床治療推廣上受到了一定的限制。采用患者血清CEA水平來觀察YH－16聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC療效的研究結(jié)果表明，血清CEA不僅可用于NSCLC患者的臨床診斷和鑒別診斷，還可以作為療效判斷、預(yù)后評估和監(jiān)測復(fù)發(fā)的指標(biāo)。鑒于血清CEA檢測具有可重復(fù)性操作、簡便、實用、經(jīng)濟(jì)的特點，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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