許定舟等

[摘要] 目的 研究聲光可調(diào)濾光器（AOTF）近紅外光譜技術，以實現(xiàn)淫羊藿提取過程的在線檢測。 方法 采用AOTF近紅外光譜儀，在淫羊藿提取的生產(chǎn)過程中實時采集近紅外光譜，實時取樣，采用紫外分光光度法進行離線檢測。通過一階微分 PLS算法建立校正模型，利用外部驗證和內(nèi)部驗證的方法考察模型預測的準確性。 結果 分別對提取過程3次煎煮提取液總黃酮含量建立模型，其相關系數(shù)分別為0.9699、0.9811、0.9059，內(nèi)部驗證的平均偏差為-0.28%、-0.21%、1.43%，外部驗證的平均偏差分別為-0.72%、-0.26%、3.54%。 結論 AOTF近紅外光譜技術可有效地應用于淫羊藿提取過程的在線檢測和質(zhì)量控制。

[關鍵詞] 聲光可調(diào)濾光器；近紅外光譜；在線檢測；淫羊藿

[中圖分類號] R284.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）08（b）-0004-04

[Abstract] Objective To study the near-infrared spectroscopy technology of acousto-optic tunable filter （AOTF） in order to achieve online detection for Epimedium brevicornum Maxim extracting process. Methods Near infrared spectrometer of AOTF was used to real-time collect near-infrared spectroscopy in production process of Epimedium brevicornum Maxim extraction.Offline detection was conducted by real-time sampling，ultraviolet spectrophotometry.The calibration s was created by first-order differential PLS algorithm，the accuracy of model prediction was inspected by the method of external validation and internal validation. Results The model of total flavonoids content of 3 times decoction extract of extracting process was built respectively，and correlation coefficient was respectively 0.9699，0.9811，0.9059， the average deviations of internal validation respectively was -0.28%，-0.21%，1.43%， the average deviations of external validation respectively was -0.72%，-0.26%，3.54%. Conclusion AOTF near-infrared spectroscopy technology can be effectively applied to online detection and quality control for Epimedium brevicornum Maxim extract process.

[Key words] Acousto-optic tunable filter；Near-infrared spectroscopy；Online detection；Epimedium brevicornum Maxim

淫羊藿為小檗科植物，具有很高的藥用價值，味辛、甘，溫，歸肝、腎經(jīng)，主治功能：補腎陽，強筋骨，祛風濕。其提取液中主要含有黃酮類化合物、木脂素、生物堿、揮發(fā)油等[1]。對淫羊藿提取液的評價主要以其中總黃酮的含量為標準，總黃酮的含量檢測以分光光度法計算而得。如要進一步得到其中淫羊藿苷的含量則需要使用高效液相色譜法[2]，此種方法需要消耗大量藥品及試劑，檢測時間較長，檢測結果滯后，不能滿足現(xiàn)代化大生產(chǎn)在線質(zhì)量控制的需求。藥物制劑質(zhì)量的控制不僅對最終產(chǎn)品進行質(zhì)量控制，更要對整個工藝流程中內(nèi)單元環(huán)節(jié)的產(chǎn)品實現(xiàn)動態(tài)實時在線的質(zhì)量控制[3]。

近紅外光譜技術是近年來迅速發(fā)展的被推廣應用的一種分析技術[4-5]，作為一種在線檢測技術，具有快速無損的特點，已在眾多領域得到廣泛應用[6]，在醫(yī)藥領域已有大量文獻介紹了近紅外光譜技術在這方面的應用[7-10]。聲光可調(diào)濾光器（acousto-optic tunable filter，AOTF）是利用超聲波與特定的晶體作用而產(chǎn)生分光的光電器件，與通常的單色器相比，光學系統(tǒng)無移動部件，波長切換快，重現(xiàn)性好，程序化的波長控制使這種儀器的應用具有更大的靈活性[11]。本研究以AOTF近紅外光譜儀在線采集提取工藝階段管道中淫羊藿提取液的近紅外光譜，建立定量模型并預測，研究近紅外光譜技術對中藥質(zhì)控中快速檢測及如何保障中藥產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一性進行探討。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

Lumunnar 3060型近紅外光譜儀（美國Brimrose公司），The Unscrambler 多元定量軟件，UV-2550紫外可見分光光度計（島津）。淫羊藿由廣州陳李濟藥廠提供。

1.2 方法

1.2.1 中試生產(chǎn)工藝 將淫羊藿25 kg/罐投入多能提取罐，加水提取3次，第1次提取的加15倍量水，第2、3次均加10倍量水，各沸騰1 h。提取液經(jīng)60～100目篩粗，冷卻至40～60 ℃，離心液合并，備用。

1.2.2 取樣方法 水提前40 min每分鐘取一次樣，后20 min每5分鐘取一次樣。每次取樣50 ml。

1.2.3 總黃酮檢測方法 精密量取淫羊藿水提液0.5 ml，置50 ml容量瓶中。加甲醇至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取淫羊藿苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每毫升含10 μg的溶液，作為對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液，以相應試劑為空白，按照紫外-可見分光光度法，在270 nm波長處測定吸光度，計算，即得[12]。

1.2.4 光譜采集與處理 光譜采集采用“ratio mode”通過連接于流體測樣器的光纖探頭以透視的方式對管道內(nèi)的淫羊藿水提液進行光譜采集。波長范圍1100～2300 nm；波長增量：2.0 nm；掃描次數(shù)：200次/s。采用透射檢測方式，光程為5 nm。

光譜采用一階微分9點平滑（savitzy-golay）對原始光譜進行預處理。將經(jīng)過處理的光譜數(shù)據(jù)和離線的檢測數(shù)據(jù)相關聯(lián)，采用偏最小二乘法（PLS），交叉-驗證法（cross-validation），用The Uscrambler定量分析軟件建立模型。

本研究分別對工藝過程中的第1次煎煮、第2次煎煮、第3次煎煮工藝過程分別建立模型，所采集的近紅外光譜圖見圖1～圖3。

2 結果

2.1 模型建立

對光譜進行處理時，發(fā)現(xiàn)光譜自1910 nm后的變化趨勢明顯比較雜亂，所以我們采用1100～1910 nm波段建立模型，經(jīng)過優(yōu)化得到定量模型。分析二煎、三煎數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，第1批數(shù)據(jù)與后3批數(shù)據(jù)相差較大，分別建模驗證后發(fā)現(xiàn)包含第1批數(shù)據(jù)進行建模驗證偏差較大，由此可初步猜測第1批數(shù)據(jù)的準確度較差，刪除第1批數(shù)據(jù)重新進行建模，經(jīng)過優(yōu)化得到定量模型。3次煎煮的相關系數(shù)分別為0.9699、0.9811、0.9059（圖4～圖6）。

2.2 模型內(nèi)部驗證

利用建立好的模型分別對3次煎煮參與建模的樣品進行預測，其內(nèi)部驗證3次預測的平均偏差分別為-0.28%、-0.21%、1.43%。

2.3 模型外部驗證

用建立好的模型隨機預測5個未參加建模樣品，3次煎煮外部驗證的平均偏差分別為-0.72%、-0.26%、3.54%（表1）。

3 討論

中藥提取過程中，由于其提取液的成分復雜、環(huán)境不斷變化、主要成分含量低，因此對其質(zhì)量的全程在線檢測和控制一直是中藥成產(chǎn)的難題[13-14]。我國中藥制劑水平整體低下，生產(chǎn)模式和管理水平相對落后，質(zhì)量控制的方法和手段創(chuàng)新不足，導致中藥產(chǎn)品質(zhì)量難以保證，極大地阻礙了中藥現(xiàn)代化和國際化的進程[15]。

本研究采用AOTF近紅外光譜技術，通過改造光譜采集系統(tǒng)，直接對提取管道流動的提取液進行實時在線采集，建立了淫羊藿總黃酮含量的在線檢測模型，模型的預測效果良好，能夠滿足淫羊藿提取過程在線檢測的要求。

淫羊藿的提取工藝包含3次煎煮，研究中發(fā)現(xiàn)將3次單元操作所采集的光譜和離線檢測數(shù)據(jù)建立模型，其預測效果明顯降低。分析原因可能是每次煎煮過程提取罐內(nèi)的環(huán)境變化較大，對模型具有一定的影響，所以本研究分別建立3個模型對每次煎煮環(huán)節(jié)的總黃酮含量進行預測，預測準確性明顯提高。3次煎煮模型的預測能力隨著提取罐內(nèi)總黃酮含量的降低而降低，也體現(xiàn)了預測能力對樣品濃度的要求。

批次性差異較明顯，經(jīng)過對本研究采用的4個批次樣品進行PCA定性分析，發(fā)現(xiàn)4個批次在主成分空間分布區(qū)分較明顯，說明4個批次樣品之間有差異，這就造成了綜合所有樣品進行建模時驗證偏差遠高于單個批次建模的偏差。在后期的研究中，將投料的原料批次、產(chǎn)地等因素綜合考慮建模，減小系統(tǒng)誤差。后期模型維護需要加大數(shù)據(jù)采集量，以豐富模型梯度，使模型更加豐滿，梯度得以展開，使模型適應性更好、更準確。

綜上所述，本研究為ATOF近紅外光譜技術應用于淫羊藿及中藥制劑生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制提供了參考。

[參考文獻]

[1] 林新，李文魁，肖培根.淫羊藿研究的新進展[J].中國藥學雜志，1997，23（8）：449-452.

[2] 陳肖家，張慶文，季暉，等.紫外分光光度法和高效液相色譜法測定淫羊藿總黃酮含量的比較研究[J].藥物分析雜志，2007，27（5）：625-630.

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[4] 陸婉珍，袁洪福，徐廣通，等.現(xiàn)代近紅外光譜分析技術[M].北京：中國石化出版社，2000.

[5] 屈凌波，陳國廣，盛龍生，等.近紅外光譜技術及其在藥物分析中的應用[J].藥物分析雜志，1996，16（3）：204-206.

[6] 褚小立，袁洪福，陸婉珍.在線近紅外光譜過程分析技術及其應用[J].現(xiàn)代科學儀器，2004，（2）：3-21.

[7] 嚴衍祿，趙龍蓮，韓東海，等.近紅外光譜分析基礎與應用[M].北京：中國輕工業(yè)出版社，2005：444.

[8] 王艷龍，王勝寶，李新生.近紅外光譜技術在農(nóng)業(yè)領域的應用及展望[J].安徽農(nóng)學通報，2012，18（33）：33-37.

[9] 劉多強，李長征，孫建章，等.近紅外光譜技術的發(fā)展及在石化領域中的應用[J].化工時刊，2011，25（6）：32-34.

[10] 張玉華，孟一，張應龍，等.近紅外光譜技術在食品安全領域應用研究進展[J].食品科技，2012，37（10）：283-286.

[11] 何智慧，練文柳，陳亞光，等.光譜采集方式對AOTF分析煙草主要化學成分的影響[J].分析實驗室，2005，24（6）：24-28.

[12] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·一部[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：307.

[13] 楊輝華，王勇，吳云鳴，等.丹參多酚酸鹽柱層析過程的近紅外光譜在線檢測及質(zhì)量控制[J].中成藥，2008，30（3）：409.

[14] 肖雪，梁瓊麟，王義明，等.近紅外光譜技術在醫(yī)藥領域中的應用進展[J].現(xiàn)代儀器，2011，5（17）：9-12.

[15] 饒毅，魏惠珍，方少敏，等.近紅外光譜技術在中藥制藥過程質(zhì)控中的應用[J].中成藥，2011，33（1）：126-130.

（收稿日期：2014-06-27 本文編輯：許俊琴）

1.2.2 取樣方法 水提前40 min每分鐘取一次樣，后20 min每5分鐘取一次樣。每次取樣50 ml。

1.2.3 總黃酮檢測方法 精密量取淫羊藿水提液0.5 ml，置50 ml容量瓶中。加甲醇至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取淫羊藿苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每毫升含10 μg的溶液，作為對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液，以相應試劑為空白，按照紫外-可見分光光度法，在270 nm波長處測定吸光度，計算，即得[12]。

1.2.4 光譜采集與處理 光譜采集采用“ratio mode”通過連接于流體測樣器的光纖探頭以透視的方式對管道內(nèi)的淫羊藿水提液進行光譜采集。波長范圍1100～2300 nm；波長增量：2.0 nm；掃描次數(shù)：200次/s。采用透射檢測方式，光程為5 nm。

光譜采用一階微分9點平滑（savitzy-golay）對原始光譜進行預處理。將經(jīng)過處理的光譜數(shù)據(jù)和離線的檢測數(shù)據(jù)相關聯(lián)，采用偏最小二乘法（PLS），交叉-驗證法（cross-validation），用The Uscrambler定量分析軟件建立模型。

本研究分別對工藝過程中的第1次煎煮、第2次煎煮、第3次煎煮工藝過程分別建立模型，所采集的近紅外光譜圖見圖1～圖3。

2 結果

2.1 模型建立

對光譜進行處理時，發(fā)現(xiàn)光譜自1910 nm后的變化趨勢明顯比較雜亂，所以我們采用1100～1910 nm波段建立模型，經(jīng)過優(yōu)化得到定量模型。分析二煎、三煎數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，第1批數(shù)據(jù)與后3批數(shù)據(jù)相差較大，分別建模驗證后發(fā)現(xiàn)包含第1批數(shù)據(jù)進行建模驗證偏差較大，由此可初步猜測第1批數(shù)據(jù)的準確度較差，刪除第1批數(shù)據(jù)重新進行建模，經(jīng)過優(yōu)化得到定量模型。3次煎煮的相關系數(shù)分別為0.9699、0.9811、0.9059（圖4～圖6）。

2.2 模型內(nèi)部驗證

利用建立好的模型分別對3次煎煮參與建模的樣品進行預測，其內(nèi)部驗證3次預測的平均偏差分別為-0.28%、-0.21%、1.43%。

2.3 模型外部驗證

用建立好的模型隨機預測5個未參加建模樣品，3次煎煮外部驗證的平均偏差分別為-0.72%、-0.26%、3.54%（表1）。

3 討論

中藥提取過程中，由于其提取液的成分復雜、環(huán)境不斷變化、主要成分含量低，因此對其質(zhì)量的全程在線檢測和控制一直是中藥成產(chǎn)的難題[13-14]。我國中藥制劑水平整體低下，生產(chǎn)模式和管理水平相對落后，質(zhì)量控制的方法和手段創(chuàng)新不足，導致中藥產(chǎn)品質(zhì)量難以保證，極大地阻礙了中藥現(xiàn)代化和國際化的進程[15]。

本研究采用AOTF近紅外光譜技術，通過改造光譜采集系統(tǒng)，直接對提取管道流動的提取液進行實時在線采集，建立了淫羊藿總黃酮含量的在線檢測模型，模型的預測效果良好，能夠滿足淫羊藿提取過程在線檢測的要求。

淫羊藿的提取工藝包含3次煎煮，研究中發(fā)現(xiàn)將3次單元操作所采集的光譜和離線檢測數(shù)據(jù)建立模型，其預測效果明顯降低。分析原因可能是每次煎煮過程提取罐內(nèi)的環(huán)境變化較大，對模型具有一定的影響，所以本研究分別建立3個模型對每次煎煮環(huán)節(jié)的總黃酮含量進行預測，預測準確性明顯提高。3次煎煮模型的預測能力隨著提取罐內(nèi)總黃酮含量的降低而降低，也體現(xiàn)了預測能力對樣品濃度的要求。

批次性差異較明顯，經(jīng)過對本研究采用的4個批次樣品進行PCA定性分析，發(fā)現(xiàn)4個批次在主成分空間分布區(qū)分較明顯，說明4個批次樣品之間有差異，這就造成了綜合所有樣品進行建模時驗證偏差遠高于單個批次建模的偏差。在后期的研究中，將投料的原料批次、產(chǎn)地等因素綜合考慮建模，減小系統(tǒng)誤差。后期模型維護需要加大數(shù)據(jù)采集量，以豐富模型梯度，使模型更加豐滿，梯度得以展開，使模型適應性更好、更準確。

綜上所述，本研究為ATOF近紅外光譜技術應用于淫羊藿及中藥制劑生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制提供了參考。

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[3] U.S.Food and drug administration.Guidance for industry PAT：a framework for innovative pharmaceutical development，manufacturing and quality assurance，2004[EB/OL].http：//www.fda.gov/downloads/drugs/guidance compliance regulatory information/guidances/ucm070305.pdf

[4] 陸婉珍，袁洪福，徐廣通，等.現(xiàn)代近紅外光譜分析技術[M].北京：中國石化出版社，2000.

[5] 屈凌波，陳國廣，盛龍生，等.近紅外光譜技術及其在藥物分析中的應用[J].藥物分析雜志，1996，16（3）：204-206.

[6] 褚小立，袁洪福，陸婉珍.在線近紅外光譜過程分析技術及其應用[J].現(xiàn)代科學儀器，2004，（2）：3-21.

[7] 嚴衍祿，趙龍蓮，韓東海，等.近紅外光譜分析基礎與應用[M].北京：中國輕工業(yè)出版社，2005：444.

[8] 王艷龍，王勝寶，李新生.近紅外光譜技術在農(nóng)業(yè)領域的應用及展望[J].安徽農(nóng)學通報，2012，18（33）：33-37.

[9] 劉多強，李長征，孫建章，等.近紅外光譜技術的發(fā)展及在石化領域中的應用[J].化工時刊，2011，25（6）：32-34.

[10] 張玉華，孟一，張應龍，等.近紅外光譜技術在食品安全領域應用研究進展[J].食品科技，2012，37（10）：283-286.

[11] 何智慧，練文柳，陳亞光，等.光譜采集方式對AOTF分析煙草主要化學成分的影響[J].分析實驗室，2005，24（6）：24-28.

[12] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·一部[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：307.

[13] 楊輝華，王勇，吳云鳴，等.丹參多酚酸鹽柱層析過程的近紅外光譜在線檢測及質(zhì)量控制[J].中成藥，2008，30（3）：409.

[14] 肖雪，梁瓊麟，王義明，等.近紅外光譜技術在醫(yī)藥領域中的應用進展[J].現(xiàn)代儀器，2011，5（17）：9-12.

[15] 饒毅，魏惠珍，方少敏，等.近紅外光譜技術在中藥制藥過程質(zhì)控中的應用[J].中成藥，2011，33（1）：126-130.

（收稿日期：2014-06-27 本文編輯：許俊琴）

1.2.2 取樣方法 水提前40 min每分鐘取一次樣，后20 min每5分鐘取一次樣。每次取樣50 ml。

1.2.3 總黃酮檢測方法 精密量取淫羊藿水提液0.5 ml，置50 ml容量瓶中。加甲醇至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取淫羊藿苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每毫升含10 μg的溶液，作為對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液，以相應試劑為空白，按照紫外-可見分光光度法，在270 nm波長處測定吸光度，計算，即得[12]。

1.2.4 光譜采集與處理 光譜采集采用“ratio mode”通過連接于流體測樣器的光纖探頭以透視的方式對管道內(nèi)的淫羊藿水提液進行光譜采集。波長范圍1100～2300 nm；波長增量：2.0 nm；掃描次數(shù)：200次/s。采用透射檢測方式，光程為5 nm。

光譜采用一階微分9點平滑（savitzy-golay）對原始光譜進行預處理。將經(jīng)過處理的光譜數(shù)據(jù)和離線的檢測數(shù)據(jù)相關聯(lián)，采用偏最小二乘法（PLS），交叉-驗證法（cross-validation），用The Uscrambler定量分析軟件建立模型。

本研究分別對工藝過程中的第1次煎煮、第2次煎煮、第3次煎煮工藝過程分別建立模型，所采集的近紅外光譜圖見圖1～圖3。

2 結果

2.1 模型建立

對光譜進行處理時，發(fā)現(xiàn)光譜自1910 nm后的變化趨勢明顯比較雜亂，所以我們采用1100～1910 nm波段建立模型，經(jīng)過優(yōu)化得到定量模型。分析二煎、三煎數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，第1批數(shù)據(jù)與后3批數(shù)據(jù)相差較大，分別建模驗證后發(fā)現(xiàn)包含第1批數(shù)據(jù)進行建模驗證偏差較大，由此可初步猜測第1批數(shù)據(jù)的準確度較差，刪除第1批數(shù)據(jù)重新進行建模，經(jīng)過優(yōu)化得到定量模型。3次煎煮的相關系數(shù)分別為0.9699、0.9811、0.9059（圖4～圖6）。

2.2 模型內(nèi)部驗證

利用建立好的模型分別對3次煎煮參與建模的樣品進行預測，其內(nèi)部驗證3次預測的平均偏差分別為-0.28%、-0.21%、1.43%。

2.3 模型外部驗證

用建立好的模型隨機預測5個未參加建模樣品，3次煎煮外部驗證的平均偏差分別為-0.72%、-0.26%、3.54%（表1）。

3 討論

中藥提取過程中，由于其提取液的成分復雜、環(huán)境不斷變化、主要成分含量低，因此對其質(zhì)量的全程在線檢測和控制一直是中藥成產(chǎn)的難題[13-14]。我國中藥制劑水平整體低下，生產(chǎn)模式和管理水平相對落后，質(zhì)量控制的方法和手段創(chuàng)新不足，導致中藥產(chǎn)品質(zhì)量難以保證，極大地阻礙了中藥現(xiàn)代化和國際化的進程[15]。

本研究采用AOTF近紅外光譜技術，通過改造光譜采集系統(tǒng)，直接對提取管道流動的提取液進行實時在線采集，建立了淫羊藿總黃酮含量的在線檢測模型，模型的預測效果良好，能夠滿足淫羊藿提取過程在線檢測的要求。

淫羊藿的提取工藝包含3次煎煮，研究中發(fā)現(xiàn)將3次單元操作所采集的光譜和離線檢測數(shù)據(jù)建立模型，其預測效果明顯降低。分析原因可能是每次煎煮過程提取罐內(nèi)的環(huán)境變化較大，對模型具有一定的影響，所以本研究分別建立3個模型對每次煎煮環(huán)節(jié)的總黃酮含量進行預測，預測準確性明顯提高。3次煎煮模型的預測能力隨著提取罐內(nèi)總黃酮含量的降低而降低，也體現(xiàn)了預測能力對樣品濃度的要求。

批次性差異較明顯，經(jīng)過對本研究采用的4個批次樣品進行PCA定性分析，發(fā)現(xiàn)4個批次在主成分空間分布區(qū)分較明顯，說明4個批次樣品之間有差異，這就造成了綜合所有樣品進行建模時驗證偏差遠高于單個批次建模的偏差。在后期的研究中，將投料的原料批次、產(chǎn)地等因素綜合考慮建模，減小系統(tǒng)誤差。后期模型維護需要加大數(shù)據(jù)采集量，以豐富模型梯度，使模型更加豐滿，梯度得以展開，使模型適應性更好、更準確。

綜上所述，本研究為ATOF近紅外光譜技術應用于淫羊藿及中藥制劑生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制提供了參考。

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[3] U.S.Food and drug administration.Guidance for industry PAT：a framework for innovative pharmaceutical development，manufacturing and quality assurance，2004[EB/OL].http：//www.fda.gov/downloads/drugs/guidance compliance regulatory information/guidances/ucm070305.pdf

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（收稿日期：2014-06-27 本文編輯：許俊琴）