張放+沙炎

摘 要 磁共振成像已成為臨床醫(yī)學(xué)診斷的重要手段，造影劑是其中重要組成部分。本文簡(jiǎn)要介紹磁共振成像造影劑的原理、分類以及當(dāng)前順磁性和超順磁性造影劑的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞磁共振成像造影劑順磁性超順磁性

中圖分類號(hào)：R981文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-1533(2014)13-0003-05

Advances in the contrast agents for magnetic resonance imaging

ZHANG Fang*, SHA Yan

(Department of Radiology, Eye and ENT Hospital, Fudan University, Shanghai 200031, China)

Abstract Magnetic resonance imaging has become an important mean for clinical diagnosis, and the contrast agent is one of the important parts. This paper reviews the principle and classification of contrast agents, as well as the current progress in the paramagnetic and superparamagnetic contrast agents.

Key wordsmagnetic resonance imaging; contrast agents; paramagnetic; superparamagnetic

磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是近年來(lái)發(fā)展迅速的一種醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)，而MRI造影劑是用來(lái)增強(qiáng)正常與病變組織之間的磁共振信號(hào)對(duì)比度的一類化學(xué)試劑，是MRI的重要組成部分。盡管在早期臨床實(shí)踐中未認(rèn)識(shí)到使用造影劑的必要性，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的臨床應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)，某些組織或腫瘤組織的弛豫時(shí)間相互重疊，導(dǎo)致診斷困難、不能進(jìn)行動(dòng)態(tài)掃描和測(cè)定器官功能等，故目前臨床上已有超過(guò)30%的MRI檢查使用造影劑[1]。自1983年Weinmann和Brasch等[2-3]首次將釓噴酸葡胺（gadopentetate dimeglumine/Magnevist, Gd-DTPA）用于臨床試驗(yàn)以來(lái)，人們對(duì)MRI造影劑進(jìn)行了大量的研究與開發(fā)。本文就MRI造影劑的研究進(jìn)展作一概要介紹。

1原理和分類

人體正常和病變組織的縱向弛豫時(shí)間(自旋-晶格弛豫時(shí)間，T1)和橫向弛豫時(shí)間(自旋-自旋弛豫時(shí)間，T2)以及質(zhì)子密度N(H)值是MRI能夠區(qū)分正常與病變組織以及診斷疾病的基礎(chǔ)。使用造影劑能提高正常與病變組織間的成像對(duì)比度。MRI造影劑本身不產(chǎn)生信號(hào)，系主要通過(guò)改變體內(nèi)局部組織中質(zhì)子的弛豫效率而與周圍組織形成對(duì)比、從而達(dá)到造影目的的。MRI造影劑為順磁性或超順磁性物質(zhì)，能同質(zhì)子發(fā)生磁性的相互作用，進(jìn)入人體后會(huì)引起縱向弛豫速率（1/T1）和橫向弛豫速率（1/T2）的改變。根據(jù)作用機(jī)制的不同，MRI造影劑可以分為Tl和T2類2類造影劑，前者可在Tl加權(quán)像中增強(qiáng)信號(hào)強(qiáng)度，又稱為陽(yáng)性造影劑，后者可在T2加權(quán)像中減弱信號(hào)強(qiáng)度，又稱為陰性造影劑。

MRI造影劑還可按其組成分為鐵磁性微粒、脂質(zhì)體、穩(wěn)態(tài)自由基、金屬小分子配合物和金屬大分子配合物5類，按其在體內(nèi)的分布情況分為非特異性細(xì)胞外液間隙造影劑、病灶靶向性造影劑和血池性造影劑3類，按其磁性中心的不同分為順磁性、鐵磁性和超順磁性造影劑3類。

2研究進(jìn)展

目前用于臨床的MRI造影劑主要為順磁性和超順磁性造影劑，對(duì)MRI造影劑的研究也主要集中在這2類造影劑方面。

2.1順磁性造影劑

順磁性造影劑一般由順磁性金屬離子和配體組成，為T1類造影劑。順磁性金屬離子主要有Gd3+、Dy3+、Mn2+和Fe3+等元素周期表中價(jià)態(tài)穩(wěn)定的鑭系和第4周期過(guò)渡元素離子等，其中Gd3+具有7個(gè)不成對(duì)電子，電子自旋磁矩大、弛豫效率高，是用于MRI造影劑的最佳順磁性金屬離子。但因直接使用Gd3+的毒性很高，故必須選擇合適的配體與Gd3+形成配合物來(lái)降低毒性。順磁性造影劑數(shù)量較多，可進(jìn)一步分為小分子和大分子順磁性造影劑2類。

2.1.1小分子順磁性造影劑

Gd-DTPA是臨床上使用最早、也最廣泛的一種MRI造影劑，1983年開始臨床試驗(yàn)，1988年獲得德國(guó)衛(wèi)生當(dāng)局的批準(zhǔn)。Gd-DTPA是一種離子型造影劑，體內(nèi)滲透壓較高且在體內(nèi)存留時(shí)間短，主要用于血管和腎成像以評(píng)價(jià)炎性病灶和局部血-腦屏障破壞等[2-4]。釓特酸葡胺（gadoterate meglumine/Dotarem, Gd-DOTA）是繼Gd-DTPA之后進(jìn)入臨床應(yīng)用的第2個(gè)MRI造影劑，具有很高的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性，是迄今穩(wěn)定性最高的釓配合物。為降低小分子順磁性造影劑的滲透壓，人們對(duì)小分子配體二亞乙基三胺五乙酸（diethylene triamine pentacetate acid, DTPA）、1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid, DOTA）和1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-N,N,N-三乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, DO3A）等進(jìn)行化學(xué)修飾，現(xiàn)已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的衍生物包括Gd-DOTA、釓雙胺（gadodiamide/Omniscan）、釓貝葡胺（gadobenate dimeglumine/MultiHance）、Gd-DTPA、釓磷維塞三鈉（gadofosveset trisodium/Vasovist）、釓弗塞胺（gadoversetamide/OptiMARK）、釓塞酸二鈉（gadoxetate disodium/Eovist）、釓特醇（gadoteridol/ProHance）和釓布醇（gadobutrol/Gadovist）。不過(guò)，2006年底美國(guó)FDA發(fā)出警告，含釓造影劑會(huì)提高嚴(yán)重腎功能不全患者腎源性系統(tǒng)纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。

除釓貝葡胺和釓塞酸二鈉外，獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用的小分子順磁性造影劑均為非特異性細(xì)胞外液間隙造影劑，它們?cè)谀X部的成像性較好，同時(shí)也可用于血管和腎成像，但對(duì)肝膽系統(tǒng)的成像性較差且無(wú)靶向性。為此，人們嘗試研制新的具有高弛豫效率的靶向性MRI造影劑。在Gd-DTPA結(jié)構(gòu)中引入含苯基團(tuán)后，經(jīng)肝的排出量約占50%，有較好的肝臟成像效果[7]。Chong等[8]研究了以膽酸為結(jié)構(gòu)骨架的MRI造影劑Gd(CA-NE3TA)，對(duì)肝臟具有很好的靶向性且具有較高的弛豫效率。Vitha等[9]的研究表明，Gd-DOTA的衍生物Gd-BPAMD和Gd-BPAPD可用作骨、尤其是新生骨成像的MRI造影劑，有望用于骨腫瘤的診斷。de Ha?n等[10]設(shè)計(jì)合成了結(jié)構(gòu)中帶有疏水基團(tuán)的含釓造影劑B22956，后者在血管內(nèi)的滯留時(shí)間較長(zhǎng)且弛豫效率高，有望成為一種良好的冠狀動(dòng)脈成像用MRI造影劑。

2.1.2大分子順磁性造影劑

在Gd-DTPA和Gd-DOTA的結(jié)構(gòu)中引入高分子、即與天然高分子或人工合成的高分子配體進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)可制備大分子造影劑。使用大分子造影劑可以減少用藥量并提高圖像對(duì)比度和分辨率。目前，大分子螯合物已成為MRI造影劑研制的熱點(diǎn)之一。

多種天然高分子物質(zhì)如抗體、血紅細(xì)胞、血清白蛋白、多糖、激素、葡聚糖或聚氨基酸等都可用作小分子造影劑Gd-DOTA、Gd-DTPA的載體。研究表明，將Gd-DTPA與血清蛋白、葡聚糖或聚賴氨酸等偶聯(lián)后形成的大分子造影劑具有較高的弛豫效率，且半衰期較Gd-DTPA顯著延長(zhǎng)，具有成為較好的MRI血池造影劑的潛力[11-13]，可用于血管、冠狀動(dòng)脈血管和灌注成像以及滲透性成像（用于檢測(cè)局部缺血和腫瘤分類）等。Lebdusková等[14]發(fā)現(xiàn)，菊粉與Gd-DTPA共價(jià)結(jié)合形成的偶聯(lián)物具有相對(duì)較長(zhǎng)的旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間，可以顯著提高弛豫效率。Helbich等[15]還發(fā)現(xiàn)，利用由羥乙基淀粉多糖與Gd-DO3A結(jié)合形成的偶聯(lián)物CMHES-(Gd-DO3A)35能夠分析腫瘤的血漿容量及微血管通透性。但大分子造影劑由于體內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)，也存在潛在的安全性問(wèn)題。為此，人們也在研制一些可生物降解的大分子造影劑，如聚乙二醇化的Gd-DTPA-L-胱氨酸共聚物、聚二硫化的Gd-DOTA（GODC）等[16-17]。

近年來(lái)，樹狀大分子（dendrimer）MRI造影劑的研制備受關(guān)注。按照樹狀大分子代數(shù)的不同，這些含釓螯合物對(duì)不同器官的靶向功能也不同。低代數(shù)（2.0、3.0和4.0代）的樹狀大分子含釓螯合物的分子較小，可經(jīng)腎迅速排泄，適用于腎功能造影；6.0代的樹狀大分子含釓螯合物多為淋巴成像造影劑；7.0和8.0代等高代數(shù)的樹狀大分子含釓螯合物可用于血池造影，在觀察腫瘤組織微血管和組織毛細(xì)血管密度方面的作用更特出[18-20]。對(duì)樹狀大分子含釓螯合物進(jìn)行化學(xué)修飾可以提高靶向性。Huang等[21]用氯毒素修飾樹狀大分子聚左旋賴氨酸含釓螯合物，發(fā)現(xiàn)能顯著增強(qiáng)膠質(zhì)瘤和肝腫瘤小鼠模型的腫瘤信號(hào)強(qiáng)度，是一種潛在的腫瘤靶向診斷造影劑。Darvish Mohamadi等[22]使用Gd-DTPA-葡甲胺和陰離子線性球狀樹狀大分子形成的第一代大分子造影劑能夠進(jìn)入人肝細(xì)胞癌（HEPG2）細(xì)胞內(nèi)，是一種潛在的腫瘤成像用MRI造影劑。聚丙亞胺-丁二胺（polypropylenimine diaminobutane, DAB）的樹狀聚合物DAB-Am64-(1B4M-Gd)(64)可以用作肝臟的MRI造影劑[23]。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，使用DAB-Am64-(1B4M-Gd)(64)進(jìn)行動(dòng)態(tài)微核MRI可以顯示直徑為0.3 mm的直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶[24]。Cyran等[25]在對(duì)人乳腺癌移植（MDA-MB-435）大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，使用聚乙二醇化的樹狀大分子與Gd-DOTA結(jié)合形成的PEG-Gen4-(Gd-DOTA)進(jìn)行動(dòng)態(tài)MRI可以區(qū)分乳腺癌與正常組織。

2.2超順磁性造影劑

超順磁性造影劑的磁矩和磁化率均遠(yuǎn)大于人體組織結(jié)構(gòu)，也遠(yuǎn)大于順磁性造影劑，當(dāng)水分子擴(kuò)散通過(guò)時(shí)，質(zhì)子的橫向磁化相位發(fā)生改變，加速了去相位過(guò)程，使得有關(guān)質(zhì)子的T2縮短即T2弛豫增強(qiáng)，由此造成信號(hào)降低，呈黑色或暗色，故又被稱為陰性MRI造影劑。

超順磁性造影劑一般由納米氧化鐵晶體核與穩(wěn)定的包裹材料形成，其中氧化鐵晶體成分為Fe3O4、γ-Fe2O3和FeOOH。一般來(lái)說(shuō)，尺寸大于50 nm（包括修飾層）的超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide, SPIO）納米顆粒能被巨噬細(xì)胞迅速吞噬、然后富集于肝臟和脾臟，可用于肝臟和脾臟病變的探測(cè)[26-27]；而尺寸小于50 nm的SPIO納米顆粒被稱為超小型超順磁性氧化鐵（ultrasmall superparamagnetic iron oxide, USPIO）顆粒，其血液半衰期較長(zhǎng)，能到達(dá)更廣泛的組織如淋巴結(jié)、腫瘤和血管內(nèi)皮細(xì)胞等中[28-30]。目前，已進(jìn)入臨床應(yīng)用的超順磁性造影劑有氧化鐵膠體注射液AMI-25（ferumoxide）、鐵羧葡胺注射液SHU-555A（ferucarbotran）、超小型氧化鐵膠體AMI-227（ferumoxtran-10）、NC100150（feruglose）以及胃腸道造影劑AMI-121（ferumoxil）和OMP（Obdoscan）等。其中，AMI-25和SHU-555A的主要成像部位為肝臟和脾臟；AMI-227對(duì)淋巴結(jié)有靶向作用；NC100150可用于血管造影，并能檢測(cè)腫瘤微血管的特征；AMI-121和OMP的主要造影部位為腸胃系統(tǒng)，是一種較好的口服造影劑[31]。

因能在體內(nèi)被巨噬細(xì)胞吞噬，SPIO納米顆粒還可能有一些其他潛在的臨床用途，如用于炎癥細(xì)胞和干細(xì)胞的追蹤、腫瘤細(xì)胞和基因的標(biāo)記等。Saleh等[32]使用USPIO增強(qiáng)MRI研究了缺血性卒中患者病變區(qū)的炎癥反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)所有患者均有巨噬細(xì)胞活動(dòng)，這對(duì)選擇卒中患者治療方案、制定適宜的個(gè)人治療時(shí)間窗有一定的幫助。Neuwelt等[33]監(jiān)測(cè)了惡性腦腫瘤患者的巨噬細(xì)胞活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)使用AMI-227可以增強(qiáng)一些含釓造影劑不能增強(qiáng)的病灶，且可持續(xù)2 ~ 5 d。Landázuri等[34]發(fā)現(xiàn)，使用SPIO納米顆粒標(biāo)記的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（human mesenchymal stem cells, hMSC）并應(yīng)用適當(dāng)?shù)拇艌?chǎng)強(qiáng)度可使hMSC到達(dá)特定位置，這為發(fā)展干細(xì)胞治療技術(shù)提供了一種新的方法。Javid等[35]使用殼聚糖包裹的SPIO納米顆粒上載抗腫瘤藥物阿霉素，發(fā)現(xiàn)可較好地抑制人卵巢癌細(xì)胞。Gao等[36]使用自主裝的低分子聚乙烯亞胺修飾的硬脂酸-SPIO納米顆粒上載微環(huán)DNA，為肝臟疾病治療提供了一種有希望的基因治療方法。

3結(jié)語(yǔ)

隨著MRI新技術(shù)的發(fā)展及其在臨床診斷中的應(yīng)用，MRI造影劑的研究和開發(fā)面臨更大的挑戰(zhàn)，制備高弛豫率、高靶向性、低毒性、用量少和成本低的MRI造影劑成為今后研究的主要方向。靶向造影劑的廣泛應(yīng)用將標(biāo)志醫(yī)學(xué)影像學(xué)進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。

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（收稿日期：2013-10-22）