楊 璐，宋美情，張秋玲，壽 嵐，臧淑妃，楊燕麗

杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，杭州 310015

吡格列酮、二甲雙胍對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4、脂聯(lián)素水平的影響比較

楊 璐，宋美情，張秋玲，壽 嵐，臧淑妃，楊燕麗

杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，杭州 310015

目的比較吡格列酮和二甲雙胍對2型糖尿病 (T2DM)合并非酒精性脂肪肝 (NAFLD)患者血清視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)和脂聯(lián)素 (APN)水平的影響。方法將60例T2DM合并NAFLD患者隨機分為吡格列酮組和二甲雙胍組，在治療前、后12周測定患者血生化指標(biāo)、血清RBP-4和APN水平，并進行比較。結(jié)果治療12周后，兩組患者的體重指數(shù)、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù) (HOMA-IR)、GHbA1C、空腹胰島素 (FIns)和三酰甘油水平均較治療前顯著降低 (P均＜0．05)，APN水平較治療前顯著增高 (P均＜0．05)。吡格列酮組RBP-4水平較治療前下降顯著 (P＜0．05)，二甲雙胍組RBP-4水平與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0．05)。吡格列酮組的RBP-4、FIns和HOMA-IR水平明顯低于二甲雙胍組 (P均＜0．05)，BMI水平明顯高于二甲雙胍組 (P＜0．05)。結(jié)論對于T2DM合并NAFLD的患者，吡格列酮在降低脂肪炎癥因子RBP-4、改善胰島素抵抗方面的效果優(yōu)于二甲雙胍。

2型糖尿病;非酒精性脂肪肝;吡格列酮;二甲雙胍;血清視黃醇結(jié)合蛋白-4;脂聯(lián)素

Acta Acad Med Sin，2014，36(3)：309-312

隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活水平的提高，糖尿病已成為危害我國人民健康的三大慢性病之一，其中，2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病總體人數(shù)95%以上。2010年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國20歲以上居民糖尿病患病率已經(jīng)達到9．7%［1］。近來研究顯示，低度炎癥參與了T2DM的發(fā)生發(fā)展［2］。非酒精性脂肪肝 (non-alcohol fatty liver disease，NAFLD)是潛在的代謝綜合征組分之一，也是代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)、T2DM和心血管疾病的預(yù)測因子［3］。閆焱等［4］采用肝臟質(zhì)子核磁共振波譜(hepatic proton magnetic resonance spectum，1H MRS)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院 T2DM患者 NAFLD的發(fā)病率約為69．6%，提示NAFLD與T2DM關(guān)系密切。近年研究表明，炎癥因子參與胰島素抵抗可能是T2DM和NAFLD的發(fā)病機制之一，視黃醇結(jié)合蛋白-4(retinol binding protein-4，RBP-4)和脂聯(lián)素 (adiponcetin，APN)是脂肪細胞產(chǎn)生的的兩種炎癥因子，可能參與了T2DM胰島素抵抗的發(fā)生。吡格列酮和二甲雙胍為臨床上常用的兩種降糖藥物，二者均有抗炎作用，但作用機制和部位不同。吡格列酮屬于噻唑烷二酮類藥物，為過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)的合成型配體，可通過激動脂肪組織中的PPARγ，改善脂肪細胞的敏感性，發(fā)揮胰島素增敏作用。二甲雙胍的降糖機制則為增加糖無氧酵解、抑制肝糖異生、降低肝糖輸出并增加肌肉等外周組織對胰島素的敏感性。本研究比較了吡格列酮和二甲雙胍對T2DM合并NAFLD患者血清RBP-4和APN水平的影響，以期為二者的臨床應(yīng)用提供參考。

對象和方法

對象和分組2012年1月至2013年3月在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診新診斷的T2DM合并NAFLD患者60例，平均年齡 (45±14)歲 (30～70歲)，平均體重指數(shù) (body mass index，BMI) (26．0±4．2)kg/m2(20～39 kg/m2)。采用隨機數(shù)字表法將60例患者隨機分為兩組：(1)吡格列酮組 (n= 30)：男20例，女10例;(2)二甲雙胍組 (n=30)，男15例，女15例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為T2DM且糖化血紅蛋白 (glucose hemoglobin A1C，GHbA1C) ＜8%; (2)符合NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：無酒精史，或飲酒折合乙醇量男性＜20 g/d、女性＜10 g/d;除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、甲狀腺功能減低等內(nèi)分泌疾病等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病;肝臟影響學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解釋和/或有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (glutamic-pyruvic transaminase，ALT)和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶 (glutamic-oxalacetic transaminase，AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 (glutamyl transpetidase，GGT)升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病急慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性疾病，急慢性感染性疾病，6個月以內(nèi)的重大創(chuàng)傷、手術(shù)、惡性腫瘤等;(2)1型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠期糖尿病;(3)嚴(yán)重肝腎功能障礙 (ALT或AST低于正常上限的1．5倍、結(jié)合膽紅素低于正常上限的1．5倍、血肌酐＜115umol/L);(4)自身免疫性肝病和其他遺傳性疾病所致的肝病;(5)有大量飲酒史。本研究經(jīng)杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

方法在控制飲食和加強運動鍛煉的基礎(chǔ)上，吡格列酮組給予吡格列酮30 mg(艾可拓，天津武田藥品有限公司)每日1次，二甲雙胍組給予吡格列酮500 mg(格華止，中美上海施貴寶制藥公司)每日2次，療程均為12周。治療期間每月隨訪患者服藥、飲食和運動情況。在治療前和治療12周后周測定患者血生化指標(biāo)、血清RBP-4和APN水平，并進行比較。

觀察指標(biāo)禁食12 h后采空腹靜脈血分離血清后，立即測定空腹血糖 (blood fasting glucose，F(xiàn)BG)、ALT、血清總膽固醇 (total cholesterol，TC)、三酰甘油 (triglyceride，TG)、高密度脂蛋白 (high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白 (low-density lipoprotei，LDL)。其余標(biāo)本保存至-70℃冰箱內(nèi)備檢GHbA1C、空腹胰島素 (fasting insulin，F(xiàn)Ins)、RBP-4、APN。FBG采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG采用氧化酶法，HDL、LDL、ALT采用日立7180型全自動生化分析儀 (日本日立公司)檢測;GHbA1C、FIns采用放射免疫法測定，試劑盒購自北京北方生物技術(shù)研究所;血清 RBP-4、APN采用酶聯(lián)免疫吸附法(CERES900酶標(biāo)儀)，試劑盒購自美國R＆D公司。B超采用美國GE公司生產(chǎn)的Voluson730 Expert超聲設(shè)備。以上測定均嚴(yán)格按照試劑盒說明書的步驟要求進行操作。胰島素抵抗指數(shù) (homeostasis model assessment for insulin resistence，HOMA-IR) =FBG(mmol/L) × FIns(mU/L)/22．5。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13．0統(tǒng)計軟件，經(jīng)正態(tài)檢驗和方差齊性檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布數(shù)據(jù)后再進行統(tǒng)計分析，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗，脂肪因子與部分臨床生化指標(biāo)之間的關(guān)系采用相關(guān)分析，以相關(guān)系數(shù)評價變量間的相關(guān)性，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

治療前兩組一般情況的比較治療前，兩組患者在性別、年齡、糖尿病背景方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0．05)，兩組患者的BMI、FBG、HOMA-IR、GHbA1C、TG、TC、HDL、LDL、RBP-4和APN水平差異也無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＞0．05) (表1)。在研究過程中，二甲雙胍組有2人因惡心、金屬味、大便次數(shù)增多等藥物不良反應(yīng)退出，最終28人完成研究。

治療后兩組生化指標(biāo)、血清RBP-4和APN水平的比較治療12周后，兩組患者的BMI、FBG、HOMAIR、GHbA1C、FIns和 TG水平均較治療前顯著降低(P均＜0．05)，TC和LDL水平與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＞0．05)，APN水平較治療前顯著增高 (P均＜0．05)。吡格列酮組RBP-4水平較治療前下降顯著 (P＜0．05)，二甲雙胍組RBP-4水平與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0．05)。吡格列酮組的RBP-4、FIns和HOMA-IR水平明顯低于二甲雙胍組(P均＜0．05)，BMI水平明顯高于二甲雙胍組 (P＜0．05)，兩組間的FBG、GHbA1C、TG、TC、HDL、LDL和APN水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＞0．05)(表1)。

脂肪因子與臨床生化指標(biāo)的相關(guān)性以吡格列酮組患者BMI變化率絕對值△BMI為應(yīng)變量，分別與各脂肪因子變化率絕對值進行相關(guān)分析，結(jié)果顯示，BMI與RBP-4(r=0．2，P=0．23)和APN(r=-0．03，P=0．82)無明顯相關(guān)性。以吡格列酮組患者FBG變化率絕對值為應(yīng)變量，分別與各脂肪因子變化絕對率進行相關(guān)分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)BG與RBP-4(r=0．3，P= 0．045)和APN(r=-0．39，P=0．05)輕度相關(guān)。

表1 吡格列酮組、二甲雙胍組治療前后RBP-4、APN及其他代謝指標(biāo)水平的比較 (x-±s)Table 1 Comparison of the levels of RBP-4，APN，and other metabolism indicators in pioglitazone group and metformin group(x-±s)

討論

RBP-4為分泌型血漿視黃醇結(jié)合蛋白，也是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪源性因子，主要分泌器官為肝臟和脂肪，具有將維生素A及其衍生物從肝臟轉(zhuǎn)運到外周組織的特異運載蛋白作用。近來研究顯示，RBP-4具有影響骨骼肌、肝臟利用葡萄糖的作用，被稱為“聯(lián)系全身胰島素抵抗的信號分子”。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過12周治療，吡格列酮組患者血清RBP-4水平明顯降低，二甲雙胍組與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，吡格列酮組患者的血清RBP-4水平也明顯低于二甲雙胍組，提示吡格列酮可能是通過降低血清RBP-4水平達到抗炎目的，吡格列酮降低RBP-4的療效優(yōu)于二甲雙胍。進一步相關(guān)性分析結(jié)果顯示，吡格列酮組RBP-4水平下降與FBG水平下降相關(guān)，說明RBP-4下降并非獨立于血糖下降作用之外。

APN是脂肪釋放的唯一具有抗糖尿病、抗炎癥、抗動脈粥樣硬化作用的激素，可通過激活蛋白激酶刺激骨骼肌和肝臟對葡萄糖的利用，同時激活磷酸?；o酶A碳酸酶，增加脂肪酸的氧化進而降低游離脂肪酸水平，因而可改善胰島素抵抗。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，兩組患者的血清APN水平均顯著增高，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示吡格列酮和二甲雙胍均可提高患者血清APN水平。進一步相關(guān)分析結(jié)果顯示，吡格列酮組FBG的下降與APN水平升高相關(guān)，說明ANP升高并非獨立于其降糖之外。

綜上，本研究結(jié)果顯示，吡格列酮和二甲雙胍均有降低T2DM合并NAFLD患者血清RBP-4水平，升高血清APN水平的作用，但由于作用機制的不同，吡格列酮降低RBP-4和改善HOMA-IR的作用優(yōu)于二甲雙胍。本研究由于樣本量偏少且觀察時間有限，結(jié)果可能存在偏移，該結(jié)論需擴大樣本量的前瞻性研究進一步驗證。

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［3］ 顏紅梅，高鑫，劉蒙，等．非酒精性脂肪肝與代謝綜合征關(guān)系的研究［J］．中國糖尿病雜志，2006，14(5)：326-328．

［4］ 閆焱，卞華，夏明鋒，等．住院2型糖尿病患者肝臟疾病譜調(diào)查及非酒精性脂肪性肝病相關(guān)危險因素分析［J］．中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93(4)：270-274．

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Effect of Piglitazone and Metformin on Retinol-binding Protein-4 and Adiponcetin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Non-alcohol Fatty Acid Liver Diseases

YANG Lu，SONG Mei-qing，ZHANG Qiu-ling，SHOU Lan，ZANG Shu-fei，YANG Yan-li

Department of Endocrinolgy，Affliated Hospital of Hangzhou Normal University，Hangzhou 310015，China

YANG Lu Tel：0571-88358082，E-mail：ida2013@aliyun．com

Objective To compare the effects of piglitazone and metformin on retinol-binding protein-4 (RBP-4)and adiponcetin(APN)in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM)complicated with Non alcohol fatty acid liver disease(NAFLD)．Methods Totally 60 T2DM patients complicated with NAFLD were equally and randomly divided into pioglitazone group and metform group．The levels of biochemical indicators including body mass index(BMI)，glucose hemoglobin A1C(GHbA1C)，insulin resistance(HOMA-IR)，fasting blood glucose(FBG)，fasting insulin(FIns)，and serum triglycerides(TG)as well as serum RBP-4 and APN level were measured pre-treatment and 12 weeks after treatments．Results After 12 weeks of treaments，BMI，F(xiàn)BG，HOMA-IR，GHbA1C，F(xiàn)Ins，and TG decreased(all P＜0．05)in both piglitazone group and metform group．APN increased(all P＜0．05)in both groups．RBP-4 decreased(P＜0．05)in piglitazone group．Compare with the metform group，the levels of RBP-4，F(xiàn)Ins，and HOMA-IR decreased and BMI increased in piglitazone group(P＜0．05)．Conclusion Piglitazone is superior to metoform in decreasing RBP-4 level and HOMA-IR in patients with T2DM complicated with NAFLD．

book=310,ebook=89

type 2 diabetes mellitus;non-alcohol fatty acid liver diseases;piglitazone;metformin;retinol binding protein-4; adiponcetin

楊 璐 電話：0571-88358082，電子郵件：ida2013@aliyun．com

R587．1

A

1000-503X(2014)03-0309-04

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．03．015

2013-09-17)

·論 著·