劉彤崴,周盾,郝春艷

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 腎病內(nèi)科,遼寧 錦州 121001)

CACNA1C基因多態(tài)性和體質(zhì)量指數(shù)對(duì)小劑量氨氯地平降壓療效的影響

劉彤崴,周盾,郝春艷

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 腎病內(nèi)科,遼寧 錦州 121001)

目的 探討CACNA1C基因多態(tài)性和體質(zhì)量指數(shù)對(duì)小劑量氨氯地平降壓療效的影響。方法 選擇2013年1月～2013年6月在遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院治療的86例高血壓患者為研究對(duì)象，所有患者均采用左旋氨氯地平2.5mg和治療替米沙坦40 mg治療，每早起1次，2周后根據(jù)情況增加替米沙坦劑量到80mg，4周后評(píng)價(jià)血壓下降情況。檢測(cè)患者CACNA1C基因多態(tài)性，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)，分析患者體質(zhì)量指數(shù)與臨床療效的關(guān)系。結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示低效組BMI顯著高于中效組和高效組（P＜0.05)，收縮壓和舒張壓基線水平越高的患者降壓效果越明顯（P＜0.05)，攜帶rs2238032 GG型者下降幅度顯著小于GT型和TT型（P＜0.05)。多因素分析結(jié)果顯示，rs2238032（GG)、基線收縮壓、BMI是影響氨氯地平的降壓療效的影響因素（P＜0.05)。結(jié)論BIM和CACNAIC基因多態(tài)性影響到小劑量氨氯地平對(duì)高血壓的降壓作用。

基因多態(tài)性；體質(zhì)量指數(shù)；氨氯地平

高血壓是一種與多種環(huán)境因素和遺傳因素相關(guān)的疾病,大量研究顯示,肥胖能夠增加高血壓的風(fēng)險(xiǎn),而體質(zhì)量指數(shù)是衡量肥胖的重要指標(biāo)之一,與血壓具有正相關(guān)的關(guān)系［1-2］。了解與藥物療效相關(guān)的因素,能夠?yàn)榕R床上制定個(gè)體化的治療方案提供依據(jù)。氨氯地平屬于鈣離子拮抗劑,是臨床上常用的治療高血壓的藥物。本研究旨在分析與氨氯地平治療高血壓效果相關(guān)的體質(zhì)量指數(shù),CACNA1C基因多態(tài)性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月～2013年6月在遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院進(jìn)行治療的高血壓患者86例的為研究對(duì)象。其中男48例,女38例,年齡55～79歲,平均年齡(61.7±7.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①原發(fā)性高血壓,之前未進(jìn)行正規(guī)治療,且門診隨訪2次血壓≥160/100mmHg,或者接受正規(guī)治療但是血壓仍然≥140/90mmHg;②伴有以下1條或多條者:3個(gè)月以上的腦卒中病史、曾有腦缺血發(fā)作、伴有3個(gè)月以上的心肌梗死病史、穩(wěn)定性心絞痛、3個(gè)月前曾有改過(guò)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、合并心功能不全、外周血管病、2型糖尿病、慢性腎病、肥胖、超重、腹型肥胖、血脂異常、吸煙超過(guò)10支/天、左心室肥厚、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或者形成斑塊。排除以下情況:①繼發(fā)性的高血壓、3個(gè)月內(nèi)發(fā)生心腦血管病的患者;②合并風(fēng)心病、心肌病、先心病、嚴(yán)重肝腎疾病、不穩(wěn)定心絞痛、惡性腫瘤、痛風(fēng)的患者;③正在服用避孕藥、孕婦;④對(duì)藥物過(guò)敏、合并藥物禁忌癥、治療依從性差或者不能隨訪的患者。所有納入研究的患者均簽訂知情同意書,本研究獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 每天早1次服用左旋氨氯地平(石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20030690)2.5mg,替米沙坦(Boehringer Ingelheim International GmbH,國(guó)藥準(zhǔn)字J20090089)40mg。服用第2周訪視,根據(jù)情況增加替米沙坦劑量到80mg,如果使用小劑量就能維持達(dá)標(biāo)血壓,則維持小劑量口服。隨訪服藥4周后觀察患者血壓下降情況。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 采集空腹肘靜脈血,進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。測(cè)量患者坐位右上臂血壓、身高、體質(zhì)量,計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)。采集到的血液標(biāo)本分別用于血常規(guī)、血生化以及相關(guān)基因檢測(cè)。隨訪測(cè)定治療4周后患者的收縮壓和舒張壓,計(jì)算收縮壓和舒張壓下降幅度,收縮壓下降幅度(△SBP)≥20mmHg為高效組,≥10 mmHg且＜20mmHg為中效組,＜10mmHg為低效組;舒張壓下降幅度(△DBP)≥10 mmHg為高效組,≥5 mmHg且＜10 mmHg為中效組,＜5mmHg為低效組。

1.4 基因檢測(cè)方法

1.4.1 相關(guān)儀器和試劑:基因組DNA提取試劑盒(北京世紀(jì)奧科生物技術(shù)有限公司),電泳緩沖液(上海文淵閣生物科技)、基因分析儀POP膠(北京百奧賽圖),3730型基因分析儀(南京暢翔儀器設(shè)備有限責(zé)任公司),5331梯度PCR儀(德國(guó)Eppendorf),J21離心機(jī)(上海離心機(jī)械研究所),IEF電泳儀(上海伯楷安生物科技有限公司)。引物委托北京賽百盛基因技術(shù)有限公司合成。

1.4.2 基因測(cè)序:提取全血DNA,采用PCR-直接測(cè)序法對(duì)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)進(jìn)行基因分型。PCR擴(kuò)增,擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行電泳鑒定,DNA測(cè)序。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn),正態(tài)計(jì)量資料采用“±s”表示,采用F檢驗(yàn)。多因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同降壓療效患者基線資料比較 單因素分析顯示,不同療效患者平均BMI存在差異,低效組BMI顯著高于中效組和高效組(P＜0.05)。不同療效患者基線收縮壓和基線舒張壓存在顯著差異(P＜0.05)?；€水平越高的患者降壓效果越好(見(jiàn)表1)。

表1 不同降壓療效患者基線資料比較Tab.1 Comparison of clinical data in patientswith different efficacy

2.2 患者不同基因SNPs與治療4周后血壓下降的關(guān)系rs2238032不同基因型攜帶者收縮壓和舒張壓下降幅度有顯著差異,攜帶 GG型者下降幅度顯著少于 GT型和TT型(P＜0.05)。 rs1051375、rs2239050、rs2239128基因型攜帶者收縮壓和舒張壓下降幅度無(wú)顯著差異(見(jiàn)表2)。

表2 SNPs不同基因攜帶者治療4周后血壓下降情況(mmHg)Tab.2 Fall of blood pressure in different SNPs gene tyeps after 4 weeks treatment(mmHg)

2.3 影響氨氯地平降壓療效的因素回歸分析 回歸分析結(jié)果顯示,rs2238032(GG)、基線收縮壓、BMI是影響氨氯地平對(duì)收縮壓降壓療效的影響因素(P＜0.05,見(jiàn)表3)。rs2238032(GG)、年齡、基線收縮壓、BMI是影響氨氯地平對(duì)舒張壓降壓療效的影響因素(P＜0.05,見(jiàn)表3)。

表3 影響氨氯地平收縮壓降壓療效的因素分析Tab.3 Influencing factors of clinical efficacy of amlodipine for SBP

表4 影響氨氯地平舒張壓降壓療效的因素分析Tab.4 Influencing factors of clinical efficacy of amlodipine for DBP

3 討論

高血壓是臨床的常見(jiàn)病,也是導(dǎo)致心血管、腦血管疾病的高危因素。臨床上,穩(wěn)定的血壓控制對(duì)降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義［3］。氨氯地平是臨床常用降壓藥,屬于鈣離子拮抗劑,其抑制鈣誘導(dǎo)的主動(dòng)脈收縮作用是硝苯地平的2倍,可用于治療各種類型高血壓,對(duì)腎臟有一定的保護(hù)作用［4-5］。

氨氯地平對(duì)治療高血壓具有較好的臨床療效,但是仍然有部分患者減壓效果不佳。越來(lái)越多的研究顯示,基因多態(tài)性是影響藥物療效的一個(gè)重要因素［6］。CACNA1C基因主要編碼鈣離子重要通道的組成原件L型鈣離子通道的α1C亞基,而研究顯示這個(gè)亞基在血管功能和血壓的調(diào)節(jié)方面有重要作用,其也是雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑(dihydropyridine calcium channel blocker,dCCBs)主要的作用靶點(diǎn)［7］。研究顯示人類 CACNA1C基因在轉(zhuǎn)錄后存在大量的mRNA剪切活動(dòng),可能形成不同亞型產(chǎn)物,這些亞型可能影響了α1C亞基與dCCBs的親和力［8］。在本次研究中,rs2238032多態(tài)性與氨氯地平的降壓效果具有相關(guān)性,GG型攜帶者其服用氨氯地平4周后,收縮壓和舒張壓下降程度均顯著低于GT基因型攜帶者和TT基因型攜帶者,提示GG型基因攜帶者影響了患者對(duì)氨氯地平的反應(yīng)。

體質(zhì)量指數(shù)(bodymass index,BMI),是用體質(zhì)量公斤數(shù)除以身高米數(shù)平方得出的數(shù)字,是目前國(guó)際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)［9］。BMI是與體內(nèi)脂肪總量密切相關(guān)的指標(biāo),該指標(biāo)考慮了體質(zhì)量和身高2個(gè)因素。BMI簡(jiǎn)單、實(shí)用、可反映全身性超重和肥胖［10］。在測(cè)量身體因超重而面臨心臟病、高血壓等風(fēng)險(xiǎn)時(shí),BMI比單純以體質(zhì)量來(lái)認(rèn)定,準(zhǔn)確性更高。研究顯示［11］,隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,人們生活水平的提高,中國(guó)人BMI增加,而這種改變與高血壓發(fā)病率的升高具有相關(guān)性［12-13］。與肥胖相關(guān)的基因多態(tài)性可能與高血壓的發(fā)生具有相關(guān)性。在本次研究中,單因素分析結(jié)果顯示:BMI與氨氯地平對(duì)舒張壓的降壓效果具有一定的影響,但是與氨氯地平對(duì)收縮壓的降壓效果影響不明顯。但是在多因素分析中,BMI與收縮壓和舒張壓的降壓效果均有相關(guān)性,提示BMI可能與CACNA1C基因多態(tài)性存在交互作。

綜上所述,BMI和CACNA1C基因基因多態(tài)性影響到小劑量氨氯地平對(duì)高血壓的降壓作用,而2者之間可能存在交互作用。

［1］ Chen CM.The Importance of Measuring Waist Circumference of Children［J］.Biomedical and Environmental Sciences，2010（1):1-3.

［2］ 姜瑾.老年高血壓與2型糖尿病患者血糖、血脂水平與BMI相關(guān)性探討［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2010，8（2):108，118.

［3］ 江蓮，謝波，李一梅，等.纈沙坦對(duì)比氨氯地平治療原發(fā)性高血壓左室肥厚效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，38（12):1459-1464.

［4］ 李昌群.纈沙坦聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平治療原發(fā)性高血壓的臨床觀察［J］.中醫(yī)學(xué)報(bào)，2013，28（B12):134-135.

［5］ Yin YR，Wang X，Wang YP，et al.Effect of amlodipine combined with telmisartan or compound amiloride on plasma ET-1 concentration and let ventricular diastolic function of essential hypertension patients with left ventricular hypertrophy［J］.Journal of Medical Colleges of PLA（China)，2013，28（6):345-354.

［6］ 晏峰，孫倩，陳婧，等.鈣通道基因CACNA1C基因多態(tài)性與腦卒中關(guān)系的研究［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2013，35（10):844-848.

［7］ 孫倩，鄭松貴，張國(guó)強(qiáng)，等.鈣離子通道基因CACNA1C多態(tài)性與原發(fā)性高血壓病的關(guān)系研究［J］.中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2011，21（6):1319-1321.

［8］ 景林德，劉玉清，劉紅，等.氨氯地平降壓療效與L型鈣離子通道α1C亞基的基因多態(tài)性的關(guān)系［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2012，28（1):8-12.

［9］ Moil H，Ukai H，Yamamoto H，et al.Current status of antihypertensive prescription and associated blood pressure control in Japan ［J］.Hypertens Res，2006，29:143-151.

［10］王媛，郭劍，蘆文麗，等.肥胖人群生活行為方式對(duì)高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)影響［J］.中國(guó)公共衛(wèi)生，2012，28（4):462-463.

［11］殷明月，聶四平，蘇靜，等.貴陽(yáng)城鄉(xiāng)中學(xué)生BMI指數(shù)對(duì)高血壓的影響研究［J］.貴州醫(yī)藥，2012，36（1):19-22.

［12］沈英豪，張俊峰，周靜，等.性別、年齡、BMI對(duì)高血壓患者動(dòng)脈僵硬度的影響［J］.中國(guó)醫(yī)師雜志，2013，15（4):465-468.

［13］崔嶸，袁洪，黃志軍，等.小劑量氨氯地平聯(lián)合用藥治療老年高血壓的療效和安全性評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30（8):1021-1024.

(編校:吳茜)

Effect of CACNA1C gene single nucleotide polymorphism and BM I on low-dose am lodipine for hypertension

LIU Tong-wei,ZHOU Dun,HAO Chun-yan

(Department of Nephrology,First Affiliated Hospital of Liaoning Medical,Jinzhou 121001,China)

Objective To discuss the effect of CACNA1C gene single nucleotide polymorphism and BMIon low-dose am lodipine for hypertension.Methods Clinical data of 86 cases with hypertension from Jan 2013 to Jun 2013 admitted in First Affiliated Hospital of Liaoning Medical were analyzed.All patientswere treated by low-dose am lodipine and followed-up tharapy.Corralation between CACNA1C gene single nucleotide polymorphism,BMI and clinical efficacy of low-dose am lodipine for hypertension were analyzed.Results Single factor analysis results showed that BMIof efficientgroup was higher than that ofmoderate effect and efficientgroup(P＜0.05),and patientswith high SBP and DBP basic line showed better clinical efficacy(P＜0.05);clinical efficacy of patientswith rs2238032 GG gene type showed worse than patientswith rs2238032 GT and TT gene type.Results ofmultiple factor analysis showed rs2238032 GG gene type,SBP basical line,and BIM were influencing factors of clinical efficacy of low-dose amlodipine for hypertension.Conclusion rs2238032 GG gene type,BIM are influencing factors of clinical efficacy of low-dose am lodipine for hypertension.

single nucleotide pelymorphism;BMI;amlodipine

R544.1

A

1005-1678（2014)06-0139-03

遼寧省科技廳課題(201101575)

劉彤崴，女，本科，中級(jí)職稱，研究方向：腎病內(nèi)科，E-mail：2912878480@qq.com。