李真斌 湯曉梅 易向軍 孫勇 柯昌林 李瑤 王春福 陳軒

肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，約80%的肺癌患者確診時已屬中晚期[1]。中晚期中央型肺癌常因大氣道堵塞引起咳嗽、咯血，呼吸困難，發(fā)熱等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存期。中晚期肺癌的治療是一個極為棘手的問題，以放、化療為主的綜合治療方案效果并不理想，故而尋找和探索新的治療手段和綜合治療方案迫在眉睫。筆者在2011年12月-2014年2月使用電子支氣管鏡冷凍治療聯(lián)合放化療治療中晚期中央型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），取得較好臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院腫瘤科100例住院患者，經(jīng)電子支氣管鏡活檢病理確診為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），根據(jù)國際TNM分期，經(jīng)詳細(xì)檢查確定臨床分期為Ⅲb~IV期，均有臨床可測量的病變CT可觀察的指標(biāo)，均未接受過放化療，KPS評分>60分，預(yù)計生存期超過5個月，患者無手術(shù)指征或拒絕手術(shù)或不能耐受手術(shù)。按隨機數(shù)字表法分為治療組50例，男31例，女19例，年齡40~68歲；對照組 50 例，男30例，女20例，年齡37~65歲。兩組患者的性別、年齡、病理分型、臨床分期、KPS評分等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 治療組采用電子支氣管鏡冷凍治療聯(lián)合肺部腫瘤放療及全身化療；對照組采用電子支氣管鏡冷凍治療聯(lián)合全身化療。

1.2.1 支氣管鏡冷凍治療 電子支氣管鏡介導(dǎo)冷凍治療術(shù)前禁飲禁食8 h，術(shù)前予利多卡因滴鼻及咽部噴射表面黏膜麻醉，插入電子支氣管鏡后確定病變部位，清除病灶表面的分泌物和壞死物，插入冷凍探頭對病灶實施冷凍，根據(jù)腔內(nèi)病灶大小及官腔堵塞程度設(shè)定冷凍點數(shù)。每個點反復(fù)凍融2~4次，每次2~3分鐘，術(shù)后觀察患者有無咳嗽、咯血，發(fā)熱等，允許下冷凍治療后第3天開始全身化療，21 d為一周期，下一周期化療前復(fù)查支氣管鏡，必要時再行支氣管鏡冷凍腫瘤，2周期后復(fù)查CT等。

1.2.2 化療方案 鉑類聯(lián)合長春瑞濱（10 mg/支，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號20121210）或吉西他濱（0.2 g/支，江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司，批號20121105）。具體方案：吉西他濱1000 mg/m2，d1~8，長春瑞濱25 mg/m2，d1~8，兩種化療藥物依據(jù)患者耐受及病理情況任選其一并聯(lián)合順鉑（30 mg/支，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，批號20121210；20 mg/m2，d1~4）或奈達(dá)鉑（南京奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批號20121225，80 mg/m2，d2），靜脈滴注，化療期間監(jiān)測患者的血象、肝腎功及心電圖等的變，2個周期后評價療效，病情進(jìn)展者改用多西紫杉醇聯(lián)合鉑類化療。

1.2.3 三維適形放療 患者仰臥位，熱塑體膜固定，螺旋CT模擬定位機掃描定位，平靜狀態(tài)自然呼吸下行螺旋CT增強掃描，層厚5 mm，圖像傳輸入三維適形TPS系統(tǒng)，參考電子支氣管鏡鏡下所見，進(jìn)行腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)CTV，計劃靶區(qū)PTV的勾畫；采用醫(yī)柯達(dá)直線加速器6 MVX線為照射源實施治療，2.0 Gy/次，5次/周，總劑量60~66 Gy，V 20<30%?；?周期完成后1周，治療組患者開始實行放療。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效評價 治療組必須完成4次冷凍及總劑量60~66 GY/30~33次放療，同時兩組患者均須完成4個周期化療后參加療效評價。按照WHO評價標(biāo)準(zhǔn)，治療效果評價：（1）完全緩解（CR）：管腔直徑>原直徑的2/3，CT檢查提示腫瘤病變完全消失，無新病灶出現(xiàn)，臨床腫瘤癥狀、體征消失至少4周，生活質(zhì)量明顯提高或恢復(fù)正常。（2）部分緩解（PR）：管腔直徑>原直徑的1/2，CT檢查提示腫瘤病變縮小50%以上，無新病灶出現(xiàn)至少達(dá)4周以上，臨床癥狀改善，生活質(zhì)量明顯提高。（3）穩(wěn)定（SD）：管腔直徑<原直徑的1/3，CT檢查提示腫瘤病變縮小<50%，或增大<25%；無新病灶出現(xiàn)，臨床癥狀和生活質(zhì)量無明顯改善。（4）無效（NR）：管腔直徑無增大，CT檢查提示腫瘤病變增大25%以上后出現(xiàn)新的病灶，臨床癥狀進(jìn)一步加重，生活質(zhì)量下降。有效=CR+PR+SD。

1.3.2 生存質(zhì)量評定標(biāo)準(zhǔn) KPS增加≥10分為提高；減少＞10分者降低；增加或減少<10分穩(wěn)定。

1.3.3 生存期觀察 觀察患者生存期，分別計算兩組的中位生存期及1年生存率。生存期為治療開始至死亡或隨訪截止時間，截止時間2014年10月31日。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效的比較 治療組可評價41例，有效30例，有效率73.2%，對照組可評價43例，有效24例，有效率55.8%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1

表1 兩組近期療效的比較 例

2.2 兩組生活質(zhì)量的比較 兩組患者生存質(zhì)量改善相仿，咳嗽，間斷性咯血、呼吸困難癥狀明顯改善，KPS評分均有提高，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表 2。

表2 兩組生活質(zhì)量的比較 例

2.3 兩組生存期的比較 治療組中位生存期為15.2個月，對照組10.3個月，1年生存率分別為76.3%和56.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）

3 討論

目前肺癌治療是以多種治療手段相結(jié)合的綜合治療[2-3]。放射治療是中晚期中央型肺癌的主要治療手段之一，三維適形放療能使照射高劑量分布區(qū)與靶區(qū)三維形狀高度適形[4]。中央型肺癌因腫瘤擠壓正常肺組織體積減少，甚至出現(xiàn)葉、段肺不張，即使設(shè)計很好的三維適形計劃，正常肺組織受照體積亦顯著增加，肺放射損傷的概率就大大增加，而且可能出現(xiàn)靶區(qū)變化移位，從而嚴(yán)重影響放射治療的效果[5]。已有很多冷凍治療中央型肺癌的成功報道[6]。有報道內(nèi)鏡下冷凍治療管腔內(nèi)生長的晚期中央型肺癌，能使瘤體迅速縮小，官腔通暢，改善大氣道堵塞導(dǎo)致的發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、咯血等癥狀，提高患者生存質(zhì)量，不張的肺葉、段重新復(fù)張[7-8]。冷凍治療可以直接摧毀腫瘤組織，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時刺激機體的細(xì)胞免疫系統(tǒng)，增強細(xì)胞免疫，還可以起到了化療增敏的作用[9-10]。冷凍治療為姑息治療，有必要與放療、化療聯(lián)合應(yīng)用，李丁楠等[11]報道氬氦冷凍聯(lián)合全身化療在療效方面明顯優(yōu)于單純氬氦治療和單純?nèi)砘?。Ikekawa等[12]研究發(fā)現(xiàn)冷凍聯(lián)合化療治療肺癌，冷凍治療和化療實施的先后順序及時期也影響瘤細(xì)胞對化療藥物的攝取，冷凍后短期內(nèi)化療是比較好的組合方式。Vergnon等[13]報道采用冷凍加放療和單純放療治療非手術(shù)肺癌患者，結(jié)果表明冷凍加放療組的有效率達(dá)65%，而單純放療組則只有35%，提示冷凍聯(lián)合放療有效率明顯優(yōu)于單純放療。放療聯(lián)合化療是治療肺癌經(jīng)典組合方式，顏勁[14]采用放化治療中晚期肺癌，結(jié)果顯示化療聯(lián)合部放療，臨床效果較單純化療或單純放療更為顯著。同步放化療療效優(yōu)于序貫放化療[15]。冷凍治療是腫瘤綜合治療重要策略之一，在治療中央型肺癌有氣獨到優(yōu)勢，但與放療及全身化療相結(jié)合治療中晚期中央型NSCLC的研究較少。本研究應(yīng)用電子支氣管鏡冷凍治療聯(lián)合放化療治療中晚期中央型NSCLC，結(jié)果顯示治療組有效率73.2%，對照組有效率55.8%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者生存質(zhì)量改善相仿，咳嗽，間斷性咯血、呼吸困難癥狀明顯改善，KPS評分均有提高，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；中位生存期治療組為15.2個月，對照組10.3個月，1年生存率分別為76.3%和56.3%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示電子支氣管鏡介導(dǎo)冷凍治療聯(lián)合放化療可以有效治療中晚期非小細(xì)胞肺癌，緩解咳嗽、咯血，發(fā)熱，呼吸困難等癥狀，提高患者的生活質(zhì)量及生存率。電子支氣管鏡冷凍治療聯(lián)合放化療是局部與整體治療的結(jié)合，不但療效顯著而且副反應(yīng)小，對提高晚期NSCLC患者生活質(zhì)量和生存率具有重要意義，為這些癌癥患者帶來新的希望，它有可能為臨床提供一種新的思路和方法。但由于觀察的樣本量小，冷凍治療，放療、化療這3種治療措施如何組合效果最佳，干預(yù)的時機的選擇，患者的遠(yuǎn)期生存率等有待進(jìn)一步研究與觀察。

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