王大江

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）多臨床病理因素作用下形成，其中慢性炎性反應(yīng)是COPD的重要發(fā)病基礎(chǔ)。大量研究證實，個體易感性人群在感染、職業(yè)粉塵、空氣污染、化學(xué)物質(zhì)、吸煙等刺激下導(dǎo)致呼吸道、肺血管和肺實質(zhì)發(fā)生慢性炎性反應(yīng)，嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、單核細胞等炎性細胞激活，分泌炎癥介質(zhì)[1]。短暫局限性炎癥介質(zhì)對機體產(chǎn)生保護功能，但長期彌漫性炎癥介質(zhì)釋放嚴重損傷機體，容易導(dǎo)致機體肺組織受損，促進炎性反應(yīng)發(fā)生[2]。近期研究還表明，高遷移率族蛋白1具有促進炎癥細胞因子釋放，在炎性反應(yīng)程度的評估中具有重要的價值[3]。但關(guān)于血清HMGB1與炎癥細胞因子在AECOPD患者中的變化及其對肺功能的影響研究甚少，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年6月期間本院呼吸內(nèi)科慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者45例作為AECOPD組和慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者44例作為SCOPD組，納入標準：COPD診斷標準、COPD穩(wěn)定期和COPD急性加重期定義均參考慢性阻塞性肺疾病診斷與治療規(guī)范[4]。排除標準：心功能不全、肝腎衰竭、凝血功能異常、全身感染性疾?。ǔ尾扛腥荆?、嚴重高血壓、糖尿病、惡性腫瘤和精神性疾病患者。同期選取本院健康體檢中心40例健康體檢者作為對照組。AECOPD組：男34例，女11例，年齡38~72歲，平均（60.98±8.54）歲，輕度15例，中度25例，重度5例，合并呼吸衰竭23例，未合并呼吸衰竭22例，合并多發(fā)性肺大泡20例，無肺大泡25例；SCOPD組：男30例，女14例，年齡35~70歲，平均（60.44±8.02）歲；對照組：其中，男29例，女11例，年齡36~71歲，平均（60.51±8.04）歲。兩組患者在性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法 （1）試劑：酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒均由Mab Tech公司提供；（2）標本采集與檢測：全部研究對象均于清晨空腹采集靜脈血液標本5 mL，4 ℃，3000 r/min離心15 min，血清分離后置于-70 ℃冰箱中保存，檢測前復(fù)溫至常溫，全部標本均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗方法檢測，嚴格按照ELISA法說明書操作。

1.3 觀察指標 組間比較血清HMGB1、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α 和 肺 功 能 指 標（FEV1Pred、FEV1/FVC），采用Pearson相關(guān)性分析血清HMGB1、炎癥細胞因子與肺功能指標之間的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，多組間的計量資料采用單因素方差分析，進一步組組間比較采用q檢驗，計量資料采用（x-±s）表示，采用Pearson相關(guān)性分析指標間的關(guān)系，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者HMGB1、炎癥細胞因子的比較 AECOPD組患者血清HMGB1、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α均明顯高于SCOPD組和對照組，SCOPD組上述指標均明顯高于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 各組患者HMGB1、炎癥細胞因子的比較（±s）

表1 各組患者HMGB1、炎癥細胞因子的比較（±s）

組別 HMGB1（μg/L） IL-17（ng/L） IL-23（ng/L） TNF-α（ng/L） IFN-γ（ng/L） MIP-1α（pg/mL）AECOPD 組（n=45） 4.96±1.62 65.34±11.37 1234.21±214.24 113.24±16.34 213.54±41.38 67.03±10.34 SCOPD 組（n=44） 3.24±0.62 42.97±8.54 672.16±114.28 78.64±7.25 184.27±31.25 43.21±8.64對照組（n=40） 1.84±0.24 31.54±4.79 453.14±67.41 34.52±6.01 136.24±32.45 23.17±5.14 F值 4.01 5.13 10.23 5.13 4.87 4.62 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05

2.2 各組患者肺功能指標之間的差異 AECOPD組患者FEV1Pred，F(xiàn)EV1/FVC值明顯低于SCOPD組和對照組，SCOPD組上述指標明顯低于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 各組患者肺功能指標之間的差異（±s） %

表2 各組患者肺功能指標之間的差異（±s） %

組別 FEV1Pred FEV1/FVC AECOPD 組（n=45） 31.25±5.46 40.39±6.27 SCOPD組（n=44） 59.02±8.06 55.21±7.01對照組（n=40） 86.07±10.39 65.97±816 F值 4.13 5.06 P值 <0.05 <0.05

2.3 肺功能指標與血清HMGB1、炎癥細胞因子IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α之間的關(guān)系經(jīng)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1和炎癥細胞因子水平與肺功能具有顯著的負相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 肺功能指標與血清HMGB1、血清炎癥細胞因子間的相關(guān)性分析

3 討論

慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機制尚未完全清楚，但其可能與炎癥、感染、免疫平衡失調(diào)、氧化/抗氧化平衡失調(diào)，蛋白酶/抗蛋白酶平衡失調(diào)等多種因素相關(guān)。高遷移率族蛋白1是非組蛋白之一，具有多種核外生物學(xué)功能，且其具有促進炎癥細胞因子分泌功能，在介導(dǎo)肺部炎癥發(fā)生和發(fā)展中具有重要的意義。相關(guān)研究顯示慢性阻塞性肺疾病患者肺泡灌洗液HMGB1表達明顯增高[5]。動物實驗均證實COPD大鼠支氣管上皮細胞HMGB1表達明顯上調(diào)，且其呼吸道、肺血管呈慢性炎癥的病理改變[6]。劉仁杰研究證實，IL-17、IL-23是呼吸道炎癥的生物學(xué)標記物之一，其中AECOPD患者血清IL-17、IL-23明顯高于健康對照組，且AECOPD患者外周血中性粒細胞比例明顯增高[7]。因此，血清IL-17、IL-23與外周血中性粒細胞比例具有明顯的線性相關(guān)。TNF-α具有趨化中性粒細胞、單核細胞，合成、釋放和活化炎癥細胞因子的功能，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生[8]。干擾素-γ（IFN-γ）是特異性炎癥細胞因子和輔助性T細胞分泌的細胞調(diào)節(jié)性多肽，IFN-γ通過刺激血管內(nèi)皮細胞、單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞分泌炎癥細胞因子、蛋白和介質(zhì)，共同參與炎癥反應(yīng)過程。研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD大鼠血清、肺組織IFN-γ含量明顯增高[9]。MIP-1α具有誘導(dǎo)機體產(chǎn)生并促進中性粒細胞浸潤發(fā)生，其與血管內(nèi)皮活動程度緊密相關(guān)，MIP-1α含量與COPD病情程度具有緊密的相關(guān)性[10]。因此，血清HMGB1與炎癥細胞因子如：IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α對COPD發(fā)生和發(fā)展具有重要的意義，但關(guān)于上述指標與AECOPD患者肺功能異常的關(guān)系研究甚少。

本研究結(jié)果顯示，AECOPD和SCOPD患者血清HMGB1、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、MIP-1α均明顯高于SCOPD患者和健康體檢者，其中AECOPD上述指標的增高程度較為明顯，研究揭示了COPD患者普遍存在血清HMGB1和炎癥細胞因子水平增高現(xiàn)象，其中隨著病情嚴重程度的改變，上述指標即發(fā)生一定程度的改變，病情較為嚴重的AECOPD患者增高程度更為顯著，與相關(guān)研究表明結(jié)果相一致[11-12]。AECOPD血清HMGB1和炎癥細胞因子顯著改變主要與呼吸道炎癥程度有關(guān)，此外，感染是導(dǎo)致AECOPD發(fā)病的主要原因之一，感染刺激下促進了炎癥細胞因子和高遷移率族蛋白1水平的增高。AECOPD患者FEV1Pred，F(xiàn)EV1/FVC等肺功能指標明顯降低，而健康體檢者肺功能指標處于正常范圍，且明顯高于COPD患者，經(jīng)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1和炎癥細胞因子水平與肺功能具有顯著的負相關(guān)。炎癥細胞因子和HMGB1共同作用下導(dǎo)致呼吸道、肺部血管的病理改變，其中上述指標水平異常程度越明顯，肺組織受損程度越顯著，肺功能異常程度越明顯。

綜上所述，血清HMGB1與炎癥細胞因子在AECOPD患者中的顯著性增高，其共同作用可能是導(dǎo)致AECOPD肺功能異常的主要原因之一。

[1]羅紅艷，蘭小梅，曹麗，等.慢性阻塞性肺疾病患者早期腎損害的生物標志物評價[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，35（6）：626-630.

[2]梁秋菊，王錦鴻.血清炎性指標和肺功能與慢性阻塞性肺病患者病情分級的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志，2014，44（12）：541-545.

[3]程哲，康燕，吳秋歌，等.HMGB1在支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者中的表達及其意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（42）：2981-2984.

[4]符丹丹，歐陽瑤，薛令合.不同治療方案對慢性阻塞性肺疾病急性加重期銅綠假單胞菌感染的療效分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（12）：2972-2973.

[5]楊曉敏，楊華.慢性阻塞性肺疾病患者肺組織和血清高遷移率族蛋白 B1 的表達[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（18）：3009-3011.

[6]王昌明，蔣明，王會娟，等.HMGB1表達水平與慢性阻塞性肺病大鼠模型氣道，肺血管重構(gòu)的關(guān)系及其臨床意義[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，37（2）：114-117.

[7]劉仁杰，萬毅新，王曉平，等.慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-17、IL-23水平及臨床意義[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，36（8）：976-979.

[8] Dan Jin，Jun Sun，Jing Huang，et al.TNF-α reduces gos2 expression and stimulates lipolysis through PPAR-γ inhibition in 3T3-L1 adipocytes[J].Cytokine，2014，69（2）：196-205.

[9] Namrata Singh，Debasish Bhattacharyya.Collagenases in an ether extract of bacterial metabolites used as an immunostimulator induces TNF-α and IFN-γ[J].International Immunopharmacology，2014，23（1）：211-221.

[10] Tang S K，Knobloch R A，Maucksch C，et al.Redirection of doublecortin-positive cell migration by over-expression of the chemokines MCP-1， MIP-1α and GRO-α in the adult rat brain[J].Neuroscience，2014，260（28）：240-248.

[11]王成陽，劉向國，彭青和，等.慢性阻塞性肺疾病的炎癥反應(yīng)與Foxp3、T-bet、GATA3 表達失衡有關(guān)[J].細胞與分子免疫學(xué)雜志，2014，26（7）：704-707.

[12]喬云蘭，梅曉冬.高遷移率族蛋白B1在香煙誘導(dǎo)的慢性阻塞性肺疾病模型大鼠肺部的表達[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，47（1）：9-12.