盧妙 洪牮 王森

2型糖尿?。―M2）作為危害老年人的一種慢性疾病，其常見的心血管并發(fā)癥包括糖尿病心肌病。糖尿病心肌病的早期改變是患者的左室舒張功能減退，這也是DM患者心力衰竭和猝死的主要原因[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)出現(xiàn)多種蛋白質(zhì)相互交聯(lián)，產(chǎn)生非酶糖基化反應，生成大量晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）。晚期糖基化終末產(chǎn)物是糖尿病心肌病發(fā)生左室舒張功能減退的重要機制[2]。羧甲基賴氨酸（carboxymethyl ，CML）是AGEs中最主要的成分[3]。本文旨在研究CML與心臟舒張功能的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)2007年《中國2型糖尿病防治指南》中T2DM的診斷標準，選取2013年12月-2014年8月在本院老年心血管科住院的60歲以上的2型糖尿病患者116例，其中男79例，女37例，平均年齡（81±12）歲。排除標準：（1）近1個月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病危急重癥，如酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)；（2）具有心、腦、腎等器官的嚴重并發(fā)癥。

1.2 方法

1.2.1 血液指標的檢測 清晨空腹狀態(tài)下抽取患者外周靜脈血5 mL，其中3 mL予2%EDTA抗凝，3000 r/min離心15 min，分離血漿后-80 ℃冰箱保存。采用ELISA法測定患者血漿CML的濃度，ELISA試劑盒購于南京森貝伽生物科技有限公司。同時另2 mL用于檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）等血清指標。

1.2.2 左室舒張功能相關指標的測量 應用美國GE vivid7相控陣超聲診斷儀，探頭頻率為1.7~3.4 MHz。選用專人操作，檢查時患者取左側臥位，常規(guī)行M型、二維超聲及彩色多普勒超聲心動圖檢查。測量指標包括：（1）二尖瓣頻譜指標：二尖瓣血流頻譜取心尖四腔切面，將取樣容積置于二尖瓣口上1 cm處測量舒張早期（E）和舒張晚期（A）血流速度峰值，并計算E/A。（2）組織多普勒指標：切換至組織多普勒模式，取心尖四腔切面，取樣容積置于二尖瓣環(huán)間隔側和側壁緣，根據(jù)平均值測量舒張早期運動速度峰值（E’），計算舒張早期血流速度與瓣環(huán)運動速度比值E/E’。所有指標要求連續(xù)測量3次，取平均值。

1.2.3 動脈硬化相關指標的測定 采用日本Colin公司的全自動動脈硬化測量儀VP-1000，將患者年齡、性別、身高、BMI等數(shù)據(jù)輸入計算機分析測量動脈硬化的相關指標：肱踝脈搏波傳導速度（baPWV），測量雙側肢體的baPWV進行統(tǒng)計計算。

1.3 統(tǒng)計學處理 選用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（±s）表示，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，應用相關分析及多元回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各項檢測及檢查數(shù)據(jù) 116例患者的各項檢測結果如下，CML（65.99±25.50）ng/mL，HbA1c（6.6±2.4）%，TC（4.7±0.8）mmol/L，HDL（1.1±0.5）mmol/L，LDL（3.0±1.1）mmol/L，TG（1.6±0.7）mmol/L，E/A（0.69±0.19），E/E’（11.59±3.45），baPWV（R）（1694±337）cm/s，baPWV（L）（1730±370）cm/s。

2.2 Spearman相關分析 分別對年齡、性別、HbA1c、血脂、CML與baPWV、E/A、E/E’進行相關分析顯示，年齡、CML與baPWV、E/E’呈正相關（P<0.05）；與E/A呈負相關（P<0.05），見表1。

2.3 多元回歸分析 經(jīng)年齡、性別、HbA1c、血脂等參數(shù)調(diào)整后，CML與baPWV、E/E’呈正相關（P<0.05），與E/A呈負相關（P<0.05），見表2。

表1 Spearman相關性分析

表2 多元回歸分析

3 討論

晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是葡萄糖等還原糖的醛基與體內(nèi)多種蛋白質(zhì)的氨基通過一系列復雜的非酶糖基化反應形成的不可逆產(chǎn)物[4]。糖尿病患者體內(nèi)AGEs含量異常升高。這與糖尿病早期并發(fā)癥如糖尿病心肌病的發(fā)生關系密切[5]。糖尿病患者異常增多的AGEs可以通過非受體依賴途徑及受體途徑參與動脈硬化的發(fā)生與發(fā)展[6]。非受體途徑是指患者胞外基質(zhì)合成增多，基質(zhì)蛋白相互交聯(lián)；對低密度脂蛋白進行氧化修飾。而受體途徑是指AGEs 通過與其受體RAGE 結合后誘導產(chǎn)生氧化應激，促進炎癥介質(zhì)的釋放。CML是晚期糖基化終末產(chǎn)物的主要結構成分和抗原決定簇，主要累積在巨噬細胞和泡沫細胞的胞漿，與動脈硬化密切相關[7]。

目前臨床用于無創(chuàng)動脈功能檢測的方法是測量動脈的脈搏波傳導速度（pulse wave velocity， PWV），肱動脈-踝動脈脈搏波傳導速度（baPWV）具有良好的精確性和可重復性，成為反應動脈僵硬度的早期敏感指標。baPWV>1400 mm/s，提示大動脈和外周動脈的硬度增大[8-10]。本研究發(fā)現(xiàn)老年糖尿病患者左右baPWV均>1400 mm/s，同時與年齡呈正相關，說明這些患者均存在動脈硬化改變，且隨著年齡的增大，動脈硬化程度進一步進展，與既往發(fā)現(xiàn)相符[11-12]。老年糖尿病患者CML水平也與baPWV呈正相關，證實非酶糖基化與動脈硬化關系密切。

糖尿病患者在早期無明顯臨床癥狀時已經(jīng)出現(xiàn)左室舒張功能減退，主要表現(xiàn)為射血分數(shù)正常的舒張功能不全。既往發(fā)現(xiàn)即使血糖控制良好且無其他并發(fā)癥的2型糖尿病患者依然存在舒張期功能障礙，其中近30%發(fā)展為伴左心室充盈壓增高的舒張功能嚴重受損[13]。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）可以在糖尿病患者心肌間質(zhì)沉積，引起室壁僵硬。主要途徑為直接作用和間接作用。直接作用通過直接修飾細胞外間質(zhì)蛋白造成膠原纖維交聯(lián)增加；間接作用通過與其受體RAGE結合調(diào)節(jié)信號通道蛋白的合成與降解，導致心肌纖維化進展，促進心室舒張功能的減退。因此，晚期糖基化終末產(chǎn)物是糖尿病心肌病舒張功能不全的重要發(fā)病機制[14]。左心室室壁僵硬、松弛性減退時，常表現(xiàn)為E波降低，A波升高，E/A降低<1。心臟病患者，無論其左室射血分數(shù)和心臟節(jié)律狀況，E’與E峰的檢測分析與左心室充盈壓相關。因此，E/E’為評價左室舒張功能更敏感的指標[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，老年糖尿病患者E/A<1，E/E’升高，與年齡呈正相關，提示老年糖尿病患者存在左室舒張功能下降，并隨著年齡增加而惡化?；颊逤ML水平與E/A呈負相關，與E/E’呈正相關，提示非酶糖基化參與老年糖尿病患者左室舒張功能下降的過程，與既往研究結果相同[16]。

老年糖尿病人群CML水平的升高影響血管硬化過程的同時也導致左室舒張功能下降；非酶糖基化參與老年糖尿病心肌病過程。降低糖基化終末產(chǎn)物的生成可以作為減緩血管硬化、改善左室舒張功能的一種治療手段，筆者將進一步研究。

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