孫 培 周 波

(武漢市青山區(qū)武鋼第二職工醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢 430085)

注射用鹽酸表柔比星(表阿霉素，EPI)是蒽環(huán)類抗腫瘤藥，為阿霉素的同分異構(gòu)體，但毒副作用較阿霉素小，特別是心臟和骨髓毒性明顯降低。EPI對阿霉素不敏感的腫瘤如膀胱癌、直腸癌、胃癌也有一定療效〔1～3〕，同時藥物的代謝與排泄也較阿霉素快〔4〕。近年來研究表明腫瘤的化療存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，關(guān)于高劑量EPI的藥物動力學(xué)研究國外已有大量報道〔5，6〕，但是國內(nèi)相關(guān)報道尚少見。本研究對靜脈應(yīng)用兩種劑量水平的EPI后老年腫瘤患者藥代動力學(xué)特點及個體差異、毒副作用、臨床療效進(jìn)行了觀察與分析，初步探討不同劑量的EPI在老年腫瘤患者體內(nèi)的藥物動力學(xué)過程。

1 材料與方法

1.1臨床資料 選擇2013年6月至2014年6月在某院腫瘤科收治30例老年惡性腫瘤患者，均為初治患者且經(jīng)組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)證實，其中男18例，女12例，年齡50～82〔平均(62.9±7.1)〕歲。肺癌8例，乳腺癌9例，胃癌7例，食道癌6例，卡式評分均>80分。

1.2治療方案 將30例腫瘤患者隨機(jī)分為高劑量EPI組和常規(guī)劑量EPI組，每組15例。高劑量EPI組：120 mg/m2EPI(法瑪西亞普強(qiáng)公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mg/支，產(chǎn)品批號9FLOA1)溶于100 ml 5%葡萄糖溶液后靜脈滴注75 d/min，持續(xù)20 min；常規(guī)劑量組：60 mg/m2EPI溶于50 ml 5%葡萄糖溶液后靜脈推注，持續(xù)7 min?；熐昂?0 min均用鹽酸格拉司瓊(四川太極制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格3 mg/支，產(chǎn)品批號050111001)行止吐治療。肺癌采用環(huán)磷酰胺(CTX)+順鉑(DDP)+EPI方案，胃癌采用(MMC)+5-氟尿嘧啶(5-FU)+EPI方案，食道癌采用DDP+5-FU+EPI方案，乳腺癌采用CTX+5-FU+EPI方案。

1.3樣本采集與處理 所有患者治療第1個療程后采血，EPI靜滴或靜推結(jié)束后5、10、30 min、1、4、8、12、24、48、72 h分別采血3 ml，離心后取上層血清。準(zhǔn)確吸取1.0 ml血清于10 ml尖底離心管中，加入10 μl柔紅霉素內(nèi)標(biāo)溶液，混勻，加入3 ml乙醚：二氯甲烷(3∶2,V/V)混合溶液，旋蝸振蕩3 min,5 000 r/min離心5 min，取上層有機(jī)溶液于另一10 ml尖底離心管中，55氮氣吹干，加入100 μl流動相溶解，取50 μl進(jìn)樣。

1.4血藥濃度測定 參照王增壽等〔7〕方法測定EPI血藥濃度。高效液相色譜儀(HP1100型)為美國惠普公司產(chǎn)品，色譜條件：色譜柱為島津ODSC原裝柱(150 mm×4.6 mm，編號8122797)，熒光檢測器(惠普 HP1046A)：激發(fā)波長480 mn，發(fā)射波長560 nm；流動相：0.02 mmol/L磷酸二氫鉀緩沖液∶乙腈(68∶32,V/V)，用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.5，流速0.8 ml/min；進(jìn)樣量50 μl，室溫測定。鹽酸EPI標(biāo)準(zhǔn)品由蘇州普強(qiáng)制藥廠提供，柔紅霉素對照品為上海愛寶制藥廠生產(chǎn)。乙腈為色譜純，乙醚、二氯甲烷為分析純，水為純化水。采用中國藥理學(xué)會數(shù)學(xué)藥理專業(yè)委員會編制的3P87程序?qū)ρ帩舛葦?shù)據(jù)進(jìn)行房室模型擬合和藥物動力學(xué)參數(shù)計算。用房室模型分析數(shù)據(jù)所得的EPI藥物動力學(xué)參數(shù)包括：血藥最高濃度(Cmax)，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)，清除率(CL)，表觀分布容積(Vc)，分布相半衰期(t1/2α)，消除相半衰期(t1/2β)等。

1.5療效評價方法 療效評定參照2000年WHO實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)，疾病進(jìn)展 (PD)，以CR+PR為有效。毒副反應(yīng)分級按照WHO的化療藥物毒性評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

2 結(jié) 果

2.1兩組平均藥物濃度比較 兩組應(yīng)用EPI后平均血藥濃度測定結(jié)果見表1。

2.2主要藥物動力學(xué)參數(shù)比較 兩組患者藥物動力學(xué)基本符合三室模型，主要參數(shù)見表2。

表1 兩組應(yīng)用EPI后平均血藥濃度比較

表2 兩組應(yīng)用EPI后主要藥物動力學(xué)參數(shù)

2.3兩組療效及毒副反應(yīng)比較 高劑量組CR 2例，PR 6例，總有效率RR(CR+PR)為53.3%；常規(guī)劑量組CR 0例，PR 3例，RR為20%，兩組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.589,P=0.058)。另外，SD 6 vs 9例，PD 1 vs 3例。兩組均未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡，不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)和骨髓抑制，髓抑制主要是白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降，血小板減少等，消化道反應(yīng)為輕中度的惡心、嘔吐等。常規(guī)劑量組Ⅲ度骨髓抑制6例，Ⅱ度6例，Ⅰ度3例。高劑量組Ⅲ度骨髓抑制7例，Ⅱ度7例，Ⅰ度1例。高劑量組出現(xiàn)1例Ⅱ度，1例Ⅰ度心電圖改變，后均自行緩解。兩組未見明顯充血性心衰的發(fā)生。

3 討 論

本研究結(jié)果表明，靜脈應(yīng)用EPI后體內(nèi)藥物動力學(xué)行為符合三室模型，具有分布快，消除較緩慢的特點，這與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的結(jié)果是相一致的〔8，9〕。Prado等〔5〕曾以70 mg/m2EPI給患者靜滴后測得最高血藥濃度(給藥后5 min)為2 000 μg/L，給藥后48 h為7～10 μg/L，對比可見國外靜脈滴入70 mg/m2EPI最高血藥濃度值較高，可能與國內(nèi)采用的實際劑量偏小有關(guān)。

國內(nèi)外研究早已發(fā)現(xiàn)EPI在藥代動力學(xué)方面存在較大的個體差異，在本研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。血藥濃度的最大值在不同患者體內(nèi)相差可達(dá)2～3倍，這可能與給藥劑量的準(zhǔn)確性有關(guān)，EPI主要由肝臟代謝，與其體內(nèi)的代謝酶活性密切相關(guān)。這種藥代動力學(xué)上的差異對于腫瘤化療的劑量估計和療效評定都帶來了很大的困難，因此血藥濃度的檢測及具體患者藥物動力學(xué)的分析對于腫瘤患者的個體化化療具有重要的指導(dǎo)意義。

研究表明化療藥物的劑量增加1倍其增加的生物有效的強(qiáng)度系數(shù)只有1.3左右。高劑量EPI用于晚期乳腺癌化療的有效率57%～69%〔10〕。本研究表明高劑量化療有提高療效的趨勢，如果增大樣本數(shù)、統(tǒng)一病種及給藥方案等有望得出療效提高的結(jié)論。蒽環(huán)類藥物雖然抗腫瘤療效確切，抗瘤譜廣且呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系，但是可以引起脫發(fā)、骨髓抑制和心臟毒性等毒副反應(yīng)，限制了其在臨床的應(yīng)用。結(jié)合本研究結(jié)果以及劑量-效應(yīng)關(guān)系，可以設(shè)想通過分次給予高劑量EPI的方法，即分兩次于2 d內(nèi)給患者靜脈滴入，有可能降低給藥后短期內(nèi)的血藥濃度，從而減輕高劑量藥物對心、肝、腎等的毒副作用，同時第1天給藥在改藥的消除相半衰期內(nèi)，從而使血藥濃度較長時間維持在好水平從而提高療效。但是不同給藥方法的臨床療效尚待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，本研究結(jié)果表明EPI的體內(nèi)藥代動力學(xué)符合三室模型特征，具有個體差異大，消除緩慢等特點，同時高劑量與常規(guī)劑量比，藥代動力學(xué)主要參數(shù)沒有明顯變化，但是具有提高療效的趨勢，且兩種劑量的EPI化療耐受性均較好。

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