李 燕 趙君慧 駱玉霜 李國元 李佳藝

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海 西寧 810000)

惡性胸水是晚期肺癌患者常見的并發(fā)癥，積液可壓迫肺部組織，影響患者通氣功能，因此患者常表現(xiàn)為干咳、氣急、胸悶，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量〔1〕。惡性胸水常提示預(yù)后不佳，胸水若得不到有效的治療，患者存活時間通常<6個月。近年研究發(fā)現(xiàn)〔2〕，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及表皮生長因子受體(EGFR)水平與胸腔積液的形成具有密切的關(guān)系。VEGF可增加血管通透性，促使血管生成，而EGFR可刺激上皮細(xì)胞分化及生長，并誘導(dǎo)腫瘤蛋白c-fos和c-myc表達(dá)，促使VEGF分泌〔3〕。血管內(nèi)皮抑制素注射液為新型抗腫瘤藥物，可阻斷VEGF表達(dá)，抑制腫瘤血管增生，進(jìn)而抑制腫瘤生長〔4〕。本研究將探討胸腔內(nèi)注射血管內(nèi)皮抑制素對肺癌惡性胸水患者生存質(zhì)量及胸腔積液中VEGF、EGFR水平的影響。

1 資料及方法

1.1臨床資料 2012年6月至2014年6月84例肺癌合并惡性胸水患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期非小細(xì)胞肺癌；②預(yù)計(jì)生存期>6個月；③年齡>60歲；④入組時Karnofsky評分>60分；⑤患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能不全；②對順鉑注射液或血管內(nèi)皮抑制素注射液不耐受者；③入組前1個月應(yīng)用過抗腫瘤藥物者。隨機(jī)分為觀察組及對照組各42例，對照組：男 22例，女20例，年齡62～82〔平均(67.3±3.2)〕歲， TNM分期：Ⅲa期 24例，Ⅲb期10例，Ⅳ期8例。病理類型：腺癌 18例，鱗癌22例，大細(xì)胞未分化癌 2例。觀察組：男 24例，女18例；年齡61～84〔平均(66.8±3.7)〕歲； TNM分期：Ⅲa期 22例，Ⅲb期12例，Ⅳ期8例；病理類型：腺癌 20例，鱗癌20例，大細(xì)胞未分化癌2例。兩組性別、年齡、病理類型、TNM分期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有患者于入院后采用胸腔B超對積液進(jìn)行定位，采用廣東ABEL雙腔靜脈導(dǎo)管引流積液，盡可能于2～3 d內(nèi)排盡，所有患者胸腔積液經(jīng)脫落細(xì)胞檢查均為陽性。對照組通過胸腔閉式引流管注入地塞米松注射液(湖北恒安藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字：H42022405)5 mg+順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20040813)60 mg+0.9%氯化鈉注射液20 ml。觀察組通過胸腔閉式引流管注入人血管內(nèi)皮抑制素注射液(山東先聲麥得津生物制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：S20050088)60 mg+地塞米松注射液 5 mg+順鉑注射液60 mg+0.9%氯化鈉注射液200 ml?；颊哂盟幒笈P床休息1 h，每10 min翻身1次，依次采取俯臥位、側(cè)臥位、俯臥位、健側(cè)臥位。

1.3療效評價 采用WHO實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)對兩組治療效果進(jìn)行評價，完全緩解(CR)：胸腔積液完全消失且維持時間>4 w；部分緩解(PR)：胸腔積液較治療前減少≥50%，積液壓迫胸腔癥狀明顯改善且維持時間>4 w；無效(SD)：胸腔積液較治療前減少<50%,胸腔積液壓迫癥狀較治療前無明顯變化，且維持時間>4 w；進(jìn)展(PD)：胸腔積液較治療前明顯增加或無改變，積液壓迫胸腔癥狀加重?？傆行?RR)包括CR、PR。治療前后生活質(zhì)量采用Karnofsky評分，分值越高患者生活質(zhì)量越高。不良反應(yīng)參照NCI-CTC3.0版藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)分級為0～Ⅴ級。

1.4VEGF、EGFR試劑盒水平測定 分別于治療前、后抽取患者胸腔積液3 ml，采用ELISA法測定兩組胸腔積液中VEGF、EGFR水平，VEGF試劑盒由上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司提供，EGFR試劑盒由上海拜力生物科技有限公司提供，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期治療效果對比 觀察組近期總有效率(95.24%，CR 24例、PR 16例、SD 2例，RR 40例)與對照組(76.19%，CR 15例，PR 17例、SD 6例、PD 4例，RR 32例)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=26.470,P<0.05)。

2.2兩組治療前后生活質(zhì)量對比 兩組治療后Karnofsky評分顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后生活質(zhì)量對比分，n=42)

2.3兩組治療前后VEGF、EGFR水平對比 觀察組治療后VEGF、EGFR水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后VEGF、EGFR水平對比

2.4兩組不良反應(yīng)對比 觀察組(惡心嘔吐及胸痛各2例，發(fā)熱及血液系統(tǒng)疾病各1例)和對照組(惡心嘔吐、腹痛、發(fā)熱各1例，血液系統(tǒng)疾病3例)均為Ⅰ～Ⅱ級。兩組停藥后癥狀自行消失或緩解。

3 討 論

胸膜腔是胸膜壁層與臟器層之間存在的間隙，在一般情況下，胸腔內(nèi)少量的液體可起到潤滑作用，其生成與吸收處于一種動態(tài)平衡，但在病理狀態(tài)下，胸腔液體產(chǎn)生增多或吸收減少可導(dǎo)致液體在胸膜內(nèi)異常積聚，最終形成胸腔積液。惡性胸腔積液是肺癌患者常見的并發(fā)癥，其發(fā)生原因與腫瘤阻塞壁層胸膜淋巴管、血管或縱隔淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移后可導(dǎo)致胸腔積液回流受阻，或炎癥及腫瘤直接侵犯毛細(xì)血管導(dǎo)致其通透性增加有關(guān)〔5〕。研究指出〔6〕，腫瘤細(xì)胞可刺激通過分泌VEGF及EGFR等細(xì)胞因子從而刺激腫瘤新生血管生成或增加毛細(xì)血管通透性，增加毛細(xì)血管滲透性，打破積液吸收與生成動態(tài)平衡，導(dǎo)致積液生成增多。

VEGF為多功能細(xì)胞因子，可通過旁分泌或自分泌的方式作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并可參與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體結(jié)合，促使血管形成，其在血清中表達(dá)水平可作為血管生成活性的評價指標(biāo)〔7〕。VEGF可參與增加微血管通透性，提高細(xì)胞質(zhì)鈣離子濃度，改變胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，以促進(jìn)血管生成及生長。Ren等〔8〕對68例不同性質(zhì)的胸腔積液患者胸水中VEGF水平進(jìn)行測定，結(jié)果顯示，滲出液中VEGF水平顯著高于漏出液，且惡性腫瘤患者VEGF表達(dá)水平高于結(jié)核性胸膜炎所致的胸液增加。Wang等〔9〕研究指出，肺癌患者惡性胸水中VEGF水平與患者預(yù)后具有密切的關(guān)系，VEGF水平可作為肺癌患者預(yù)后的評價指標(biāo)。EGFR屬于細(xì)胞膜表面糖蛋白受體，其高表達(dá)水平與腫瘤增生、黏附、侵襲、轉(zhuǎn)移等生理病理過程具有密切的關(guān)系。在正常肺組織中，EGFR多呈不表達(dá)或低表達(dá)，而在肺癌患者中往往呈高表達(dá)。EGFR表達(dá)水平與腫瘤分化程度、惡性程度、對放化療敏感性及預(yù)后具有密切的關(guān)系。韓寶惠等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者胸水中EGFR表達(dá)水平顯著高于結(jié)核性胸膜炎所致的胸腔積液患者。

人血管內(nèi)皮抑制素直接與VEGF受體結(jié)合，阻斷VEGF受體及其下游分子磷酸化，從而阻斷腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤生長〔11〕。Doval等〔12〕應(yīng)用人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸水患者，其總有效率(78.1%)顯著高于順鉑藥物組(40.6%)。本研究結(jié)果提示人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性胸水的作用機(jī)制主要通過抑制VEGF、EGFR水平，阻斷腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤增生、黏附、侵襲及轉(zhuǎn)移等一系列生理過程，減輕血管滲透性，從而減少液體在胸膜內(nèi)積聚，有利于積液吸收，促進(jìn)患者預(yù)后。同時血管內(nèi)皮抑制素不會增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，安全有效。

4 參考文獻(xiàn)

1李 娜,金子良,劉竹君，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療多周期治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效〔J〕.中華腫瘤雜志,2011；33(12):937-42.

2沈國滿.重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液對老年轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效及對血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的影響〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2012;32(19):4274-5.

3黃 莉.重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液對中、晚期胃癌的療效及對血清基質(zhì)金屬蛋白酶-14水平的影響〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2012;32(19):4280-1.

4Zhao WY, Chen DY, Chen JH,etal.Effects of intracavitary administration of endostar combined with Cisplatin in malignant pleural effusion and ascites〔J〕.Cell Biochem Biophys,2014;70(1):623-8.

5Ma X, Yao Y, Yuan D,etal.Recombinant human endostatin endostar suppresses angiogenesis and lymphangiogenesis of malignant pleural effusion in mice〔J〕.PLoS One,2012;7(12):163-9.

6李 豪,姬發(fā)祥,李曉琴,等.奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽與奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽和重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療進(jìn)展期胃癌療效對比〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2012;32(16):3543-4.

7李 豪,姬發(fā)祥,馬金華,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合順鉑和博來霉素治療腫瘤患者惡性胸腔積液30例〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2012;32(18):3998-9.

8Ren Z, Wang Y, Jiang W,etal.Anti-tumor effect of a novel soluble recombinant human endostatin:administered as a single agent or in combination with chemotherapy agents in mouse tumor models〔J〕.PLoS One,2014;17,9(9):185-7.

9Wang Y, Fan X, Zhang C,etal.Identifying radiographic specificity for phosphatase and tensin homolog and epidermal growth factor receptor changes: a quantitative analysis of glioblastomas〔J〕.Neuroradiology,2014;17(5):39-43.

10韓寶惠,修清玉,王慧敏,等.紫杉醇卡鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及生活質(zhì)量分析〔J〕.中華腫瘤雜志,2011;33(11):854-9.

11羅家友,華 鋒,王 斌,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合博來霉素注射液治療肺癌胸腔轉(zhuǎn)移的療效觀察〔J〕.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2012;35(4):31-2.

12Doval DC,Azam S,Sinha R,etal.Expression of epidermal growth factor receptor, p53, Bcl2, vascular endothelial growth factor, cyclooxygenase-2, cyclin D1, human epidermal receptor-2 and Ki-67:association with clinicopathological profiles and outcomes in gallbladder carcinoma〔J〕.J Carcinog,2014;13:96-102.