陳建武 張幸平 劉德鑫 肖麗華 吳 敏 蘇菁菁 鄭建清

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放療科，福建 泉州 362000)

局部晚期(T3T4/N2N3)鼻咽癌(鼻咽癌2008分期)治療失敗的主要原因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其國(guó)際上公認(rèn)的治療策略為聯(lián)合放化療〔1〕，越來越多的研究表明誘導(dǎo)化療在治療局部晚期鼻咽癌中有重要地位，本研究嘗試借助本院先進(jìn)的埋泵置管超選擇性動(dòng)脈介入技術(shù)，采用動(dòng)脈灌注誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，旨在探求提高局部晚期鼻咽癌聯(lián)合放化療療效的新途徑。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2009年1月至2013年6月我院首次治療局部晚期(T3T4/N2N3)鼻咽癌患者100例，進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為鱗癌的T3T4/N2N3鼻咽癌患者;②功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥80分;③心、肝、腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理為未分化癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、肉瘤等患者;②已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;③中途退出試驗(yàn)的病人;④接受近距離治療、三維適形放療包括調(diào)強(qiáng)適形放療者。其中男61例，女39例，年齡35～75〔平均(55.25±6.79)〕歲。隨機(jī)分為試驗(yàn)組(IAC)和對(duì)照組(IVC)，每組50例，兩組性別、年齡、放療劑量、放療時(shí)間的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法 IAC組:動(dòng)脈灌注誘導(dǎo)化療聯(lián)合后期同步放化療：(1)誘導(dǎo)化療：多西他賽60～75 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d1，動(dòng)脈灌注給藥,21 d為1個(gè)周期，共2個(gè)周期，化療間歇期后開始放療。(2)放療：放射源采用6MVX電子直線加速器，原發(fā)灶靶區(qū)中心參考點(diǎn)劑量為66～74 Gy，頸部淋巴結(jié)陽性區(qū)域照射劑量66～70 Gy，頸部淋巴結(jié)陰性區(qū)域照射劑量50～54 Gy，分割量2 Gy/次，1次/d，5 d/w，中位放療時(shí)間51 d(46～59 d)。(3)后期同步增敏化療：于放療TD 40 Gy/20次/4 w開始同期放化療直至放療結(jié)束，順鉑35 mg/m2，1次/w，動(dòng)脈灌注給藥。(4)介入技術(shù)：以Seldinger法經(jīng)皮左鎖骨下動(dòng)脈穿刺插管，將導(dǎo)管導(dǎo)入并留置于鼻咽供血?jiǎng)用}(上頜動(dòng)脈或咽升動(dòng)脈)，于左鎖骨下穿刺點(diǎn)下方埋植藥盒。

IVC組：經(jīng)靜脈誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療。(1)誘導(dǎo)化療：化療方案同IAC組，經(jīng)靜脈給藥，化療間歇期后接受放療。(2)放療：同IAC組。

表1 兩組基本資料的比較

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔2〕按照實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行療效評(píng)定。完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤最大徑縮小30%以上；腫瘤進(jìn)展(PD)：腫瘤最大徑增加30%以上或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD):腫瘤變化介于PR與PD之間。治療結(jié)束后12 w進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)定指標(biāo)根據(jù)體檢、CT或MRI、內(nèi)窺鏡、B超、胸部X線片等檢查結(jié)果。

1.4放化療毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔2〕近期毒副反應(yīng)按美國(guó)NCI毒性標(biāo)準(zhǔn)(Version 2.0)、遠(yuǎn)期并發(fā)癥按RTOG/EORTC晚期放射損傷分級(jí)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 治療后2年內(nèi)每3個(gè)月返院復(fù)查1次，之后每6個(gè)月隨訪1次。復(fù)查指標(biāo)包括病史采集、臨床體檢、鼻咽部CT或MRI、電子纖維鼻咽鏡、胸部X線片、血常規(guī)、生化全套、心電圖等，復(fù)查隨訪至2014年4月，中位隨訪40個(gè)月(9～62個(gè)月)，7例失訪按死亡計(jì)，隨訪率93.0%。總生存時(shí)間(OS)從入組觀察到死亡，復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移從起效到疾病進(jìn)展，統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17統(tǒng)計(jì)軟件，用Kaplan-Meier法計(jì)算累計(jì)生存率，Log-rank法檢驗(yàn)生存差異，其余用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期療效比較 治療結(jié)束后觀察3個(gè)月，IAC組及IVC組的PR分別為2.0%(1/50)和28.0%(14/50)；CR分別為98.0%(49/50)及72.0%(36/50),兩組完全緩解率之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.255，P=0.000)。

圖1 IAC組與IVC組OS比較

2.2兩組生存結(jié)果比較 IAC組與IVC組相比有提高OS的趨勢(shì)，3年及5年OS分別為86.0% vs 72.0%、78.0% vs 60.0%(χ2=3.863,7.574；P=0.049,P=0.006；圖1),顯著提高無局部復(fù)發(fā)生存率(LRFS)及無進(jìn)展生存率(DFS)；3年及5年LRFS分別為：94.0% vs 72.0%、88.0% vs 58.0%(χ2=12.088,22.831；P=0.001,0.000；圖2)；3年及5年DFS分別為：78.0% vs 56.0%、66.0% vs 50.0%,χ2=4.128、5.255，P=0.042、0.022，圖3；兩組無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)相仿，3年及5年DMFS分別為80.0% vs 76.0%、68.0% vs 66.0%,χ2=0.174、0.090,P=0.677、0.764，見圖4。

圖2 IAC組與IVC組LRFS比較

圖3 IAC組與IVC組DFS比較

圖4 IAC組與IVC組DMFS比較

2.3兩組急性毒副反應(yīng)比較 絕大多數(shù)患者毒副反應(yīng)較輕，IAC組及IVC組3/4級(jí)急性毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為32.0%(16/50)、34.0%(17/50),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.396,P=0.529)，主要見于白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降、口腔或口咽黏膜炎、皮膚反應(yīng)、吞咽疼痛。見表2。

表2 3/4級(jí)急性毒副反應(yīng)比較〔n(%),n=50〕

2.4兩組遠(yuǎn)期并發(fā)癥比較 主要為2/3級(jí)口干及感音性耳聾，IAC組與IVC組相比，口干發(fā)生率分別52.0%(26/50)及48.0%(24/50)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.160,P=0.689)，感音性耳聾發(fā)生率分別54.0%(27/50)及56.0%(28/50)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.040,P=0.841)，兩組均未發(fā)現(xiàn)4級(jí)口干及3～4級(jí)張口困難、顱神經(jīng)及脊髓損傷、皮膚黏膜潰瘍、骨髓抑制、肝腎功能損害等嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

3 討 論

鼻咽癌是原發(fā)于鼻咽黏膜被覆上皮的惡性腫瘤。是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，惡性變頻高，自然生存時(shí)間平均為18.7個(gè)月，起病隱蔽，早期不易被發(fā)現(xiàn)，目前該病在中國(guó)的廣東、廣西、福建、湖南等地為多發(fā)區(qū)，男多于女，發(fā)病年齡大多為中年人，亦有青少年患病者〔3〕?，F(xiàn)在國(guó)際上公認(rèn)的治療策略為放射治療。最近國(guó)際上的多項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果支持將同期化放療視作局部晚期鼻咽癌(T3T4/N2N3)的標(biāo)準(zhǔn)方案，最大宗的一項(xiàng)薈萃分析包括8個(gè)隨機(jī)研究1 753例病人表明，放化療同步比單純放療提高了6%的5年生存率，而誘導(dǎo)化療配合放療對(duì)提高局部晚期HNSCC的生存率似乎無益〔4〕。盡管如此，仍有學(xué)者堅(jiān)持認(rèn)為誘導(dǎo)化療在治療局部晚期鼻咽癌中有重要地位〔5〕。動(dòng)脈灌注誘導(dǎo)化療已經(jīng)在臨床是多種腫瘤治療的重要措施，但是國(guó)內(nèi)外應(yīng)用此法治療鼻咽癌的報(bào)道較少〔6，7〕，同時(shí)減少毒副作用發(fā)生率是當(dāng)今國(guó)內(nèi)外學(xué)者共同關(guān)注的課題〔8〕。

本研究結(jié)果顯示提示動(dòng)脈灌注誘導(dǎo)化療聯(lián)合后期同步放化療治療局部晚期鼻咽癌近期療效明顯優(yōu)于經(jīng)靜脈誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療組，動(dòng)脈灌注誘導(dǎo)化療聯(lián)合后期同步放化療治療局部晚期鼻咽癌可以明顯提高患者遠(yuǎn)期生存率。從整體上來看經(jīng)動(dòng)脈灌注誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床療效優(yōu)于經(jīng)靜脈誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療的臨床療效。與相關(guān)報(bào)道一致〔2,8,9〕。

綜上所述，動(dòng)脈灌注誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌可以明顯提高有效率，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，值得臨床上采納使用，并且可以進(jìn)一步完善三級(jí)預(yù)防措施〔10〕。

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