楊 瑋 張寅飛 湯明明 管婭婭 陳曉歐 童踐平 索麗霞

(上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海 201800)

成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)是一種特殊類型的1型糖尿病(T1DM)，初期治療不依賴于胰島素，以谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)等胰島自身抗體陽(yáng)性〔1，2〕。進(jìn)行性胰島β細(xì)胞自身免疫性損害是LADA的發(fā)病機(jī)制，有研究〔3〕表明此類型患者胰島功能衰退速度3倍于T2DM。LADA患者具有一定的基因易感性(人類白細(xì)胞抗原的易感基因)，其GADA陽(yáng)性率比較高，胰島素自身抗體(IAA)、酪氨酸磷酸酶抗體并不多見。本研究通過(guò)對(duì)IAA和GADA的測(cè)定，對(duì)中老年T2DM患者中成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿病的篩查線索進(jìn)行了分析，以此有效篩查T2DM中的LADA患者，并通過(guò)免疫干預(yù)和胰島素應(yīng)用對(duì)患者病情進(jìn)行改善。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2011～2013年于我院內(nèi)分泌科接受治療的中老年DM患者288例，發(fā)病年齡均≥45歲；男157例，女131例；既往診斷為T2DM，1年內(nèi)服用降糖藥物治療良好；均排除妊娠和繼發(fā)性DM，且無(wú)自發(fā)酮癥傾向。

1.2方法〔4〕本研究以詢問(wèn)方式對(duì)患者基本狀況、臨床表現(xiàn)、治療過(guò)程進(jìn)行調(diào)查，并測(cè)量血壓；選擇美國(guó)Mercodra試劑，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定IAA、GADA；選擇瑞士Roche試劑盒，采用E601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光自動(dòng)儀測(cè)定C肽值；采用酶法測(cè)定血脂；采用氧化酶法檢測(cè)空腹血糖、餐后1 h和餐后2 h血糖，采用高效液相波譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)：DM患者年齡≥18歲，IAA陽(yáng)性(首選GADA指數(shù)≥0.05)、診斷DM后至少半年不依賴胰島素治療。代謝綜合征(MS)的評(píng)定：DM患者同時(shí)存在中心性肥胖、血脂紊亂、高血壓中的兩項(xiàng)。

1.4慢性并發(fā)癥的評(píng)價(jià)〔5〕DM微血管病變的評(píng)價(jià)。①糖尿病視網(wǎng)膜病變：對(duì)患者進(jìn)行眼底攝片檢查，出現(xiàn)下列任何一項(xiàng)，表明患者DM性視網(wǎng)膜病變?yōu)殛?yáng)性：微血管瘤、出血且硬性滲出；微血管瘤；棉絮軟性滲出；玻璃體出血、形成新生血管；繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫離；機(jī)化物增生。②糖尿病腎病(DN)：患者在無(wú)感染和應(yīng)激的情況下，對(duì)3 d的尿白蛋白排泄率(AER)進(jìn)行連續(xù)檢測(cè)，平均AER>30 mg/24 h表明為陽(yáng)性。

2 結(jié) 果

2.1一般情況及血清胰島抗體檢測(cè)結(jié)果 288例DM患者測(cè)定IAA陽(yáng)性40例(13.9%)，GADA陽(yáng)性25例(8.68%)。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)確定LADA患者25例，男15例，女10例；確定T2DM患者263例，男142例，女121例。LADA組患者與T2DM患者相比，發(fā)病至住院治療的病程相對(duì)較短，且發(fā)病年齡、舒張壓及收縮壓均較低。見表1。

表1 兩組一般情況及血清胰島抗體檢測(cè)結(jié)果

2.2兩組患者臨床特點(diǎn)比較 LADA組與T2DM患者相比，體質(zhì)指數(shù)(BMI)相差低，磺脲類繼發(fā)失效(SUF)患者比例相差高，SUF時(shí)間相差短，餐后1 h和2 h血清C肽水平相差低，自身免疫性疾病發(fā)病相對(duì)較高(P<0.05)；LADA患者的腰臀比(WHR)及甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)水平均較T2DM低(P<0.05)，平均HbA1c水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

2.3并發(fā)癥情況 T2DM組患者的腎臟病變和視網(wǎng)膜病變發(fā)生率分別為49.2%和36.1%，LADA組分別為20.8%和25.5%，兩組差異顯著(P<0.05)；T2DM組的酮癥發(fā)生率為7.2%，LADA組為11.7%，兩組差異顯著(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床特點(diǎn)對(duì)比

3 討 論

研究〔6〕指出，由自身免疫所致的亞型在T1DM中，患者血清具有自身免疫標(biāo)志的存在，包括胰島細(xì)胞抗體和GADA等。目前，LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有爭(zhēng)議。LADA患者的發(fā)生率是DM患者的12%左右，非肥胖T2DM患者中50%患者為L(zhǎng)ADA。LADA患者早期臨床診斷十分困難，一般通過(guò)年齡、相關(guān)抗體、發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無(wú)自發(fā)酮癥等作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。在臨床上，T2DM患者與LADA患者存在較多相似的地方，所以將LADA患者從T2DM患者中分離出來(lái)具有重要的意義。

LADA在遺傳易感基礎(chǔ)上，因環(huán)境誘發(fā)的環(huán)境胰島β細(xì)胞自身免疫性損害所致，被認(rèn)定為T1DM的一種特殊類別，其自身免疫發(fā)病機(jī)制與T1DM一致，但胰島β細(xì)胞免疫損害較為緩慢。研究表明，在臨床表現(xiàn)和胰島β細(xì)胞功能方面，T2DM患者與LADA患者并無(wú)顯著差異，而病情發(fā)展之后，LADA患者的胰島β細(xì)胞功能衰竭，對(duì)胰島素治療十分依賴。一般來(lái)說(shuō)，依據(jù)患者病情狀況和特點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行判斷，同時(shí)進(jìn)行胰島β細(xì)胞自身抗體測(cè)定對(duì)診斷LADA的意義非常重要。

胰島自身抗體包括胰島細(xì)胞抗體(ICA)、GADA、IAA、IA-2A及ZnTgA，是診斷LADA的重要免疫指標(biāo)。LADA的篩查主要采用GADA。GADA作為免疫指標(biāo)診斷LADA十分敏感，其出現(xiàn)較早、陽(yáng)性率高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，臨床預(yù)測(cè)價(jià)值已證實(shí)〔7〕，加之檢測(cè)業(yè)已標(biāo)準(zhǔn)化，是迄今公認(rèn)的診斷LADA最敏感的免疫指標(biāo)〔8〕。IAA、IA-2A〔9〕及新近發(fā)現(xiàn)的ZnTgA〔10〕等陽(yáng)性對(duì)LADA的診斷也有參考價(jià)值。DM的特異性抗體不包括IAA，甲狀腺疾病同樣可以出現(xiàn)IAA，其陽(yáng)性一般說(shuō)明患者存在DM自身免疫傾向。自身抗原IAA的研究說(shuō)明，IAA與GADA的共同測(cè)定可以對(duì)T1DM進(jìn)行預(yù)測(cè)，是十分可靠的免疫學(xué)指標(biāo)。如果IAA與GADA陽(yáng)性出現(xiàn)于T2DM中，則說(shuō)明存在自身免疫性胰島素炎，同時(shí)傾向于發(fā)展為L(zhǎng)ADA。

本研究中BMI水平符合部分LADA診斷的建議標(biāo)準(zhǔn)〔11〕，SUF時(shí)間年與相關(guān)研究〔12〕相近，以此對(duì)T2DM中LADA患者的篩查是適宜的。另外LADA患者胰島β細(xì)胞功能損害嚴(yán)重，容易發(fā)展為SUF〔13〕。在LADA的篩查中，需要注意患者的 C肽水平，同時(shí)與患者病程長(zhǎng)短相結(jié)合，對(duì)其進(jìn)行篩查。另外血糖控制水平與癥狀明顯程度不能作為篩查L(zhǎng)ADA的臨床線索。由此說(shuō)來(lái)，T2DM與LADA存在一定的相似性，而上述兩方面并不能作為篩查L(zhǎng)ADA的臨床線索。

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