熊文伶 孫愛平 李燕春 楊 柳

(重慶市腫瘤研究所感染管理科，重慶 400030)

阿爾茨海默病(AD)是老年人死亡的第三大原因〔1，2〕，病因仍不清楚。研究〔3,4〕發(fā)現(xiàn)，炎癥機(jī)制在AD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。因此，炎癥細(xì)胞因子可能是AD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。白細(xì)胞介素(IL)-1在AD患者的腦內(nèi)過表達(dá)〔5〕。目前，大量研究探討了IL-1α基因第889位C→T突變(IL-1α C889T)與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，但結(jié)果是矛盾的〔6～14〕。本研究搜集了國內(nèi)有關(guān)亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因IL-1α C889T多態(tài)性與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)IL-1α C889T在中國人群AD發(fā)病中的作用，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)IL-1α C889T多態(tài)性與AD發(fā)病的關(guān)系提供循證醫(yī)學(xué)資料。

1 材料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 檢索Pubmed、Embase、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、 萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。收集1966年至今公開發(fā)表的關(guān)于中國人群IL-1α基因多態(tài)性和AD易感性的有關(guān)文獻(xiàn)資料。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為以中國人群為主體的研究；②為探討IL-1α C889T基因多態(tài)性和AD易感性的病例對(duì)照研究；③有各種基因型頻率的數(shù)據(jù)；④病例對(duì)照研究資料的基因型頻率分布滿足Hardy-Weinberg平衡；⑤有AD的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)(NINCDS-ADRDA〔15〕或CERAD標(biāo)準(zhǔn)〔16〕)。重復(fù)文獻(xiàn)只選取樣本例數(shù)大的文獻(xiàn)，如例數(shù)相同則選取發(fā)表時(shí)間較晚的文獻(xiàn)。

1.3資料提取 所有的數(shù)據(jù)由兩位作者單獨(dú)的根據(jù)設(shè)置的納入標(biāo)準(zhǔn)采用盲法獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)提取，有異議的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)通過第3位作者進(jìn)行判斷，并最終達(dá)成一致。文獻(xiàn)中提取的主要內(nèi)容包括作者、發(fā)表雜志和年份、AD和對(duì)照組的數(shù)量、等位基因及基因型的分布頻率、基因型分型方法等。如同一個(gè)研究報(bào)告中涉及相同的人群，則每一個(gè)人群均以單獨(dú)的研究入選。 如一組人群的研究以不同的形式或語言發(fā)表在不同雜志，則選擇其中數(shù)據(jù)資料最完整的研究納入。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)用于評(píng)價(jià)IL-1α C889T基因多態(tài)性和AD易感性之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)估數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性。當(dāng)Q檢驗(yàn)P< 0.1且I2> 50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，反之采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。依次刪除一個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。使用漏斗圖及Egger檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共11篇符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)，其中有4篇是同組資料的重復(fù)性研究，留取一般資料及數(shù)據(jù)完整的1篇，另1篇被刪除，最后共有9篇被納入Meta分析〔6～14〕。累計(jì)AD病人1 915例，對(duì)照1 726例。所有入選病例AD的診斷均按照美國國立神經(jīng)病及語言障礙腦卒中研究所和AD及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)制定的NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)?；蛐头中头椒ň捎镁酆厦告湻磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)。入選文獻(xiàn)的基因型分布見表1。

2.2異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)估9個(gè)研究間的異質(zhì)性。對(duì)于等位基因T vs C，各研究之間存在明顯異質(zhì)(I2=57.4%，P=0.016)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖1。對(duì)于基因型TT vs CC，各研究之間未存在明顯的異質(zhì)性(I2=0%，P=0.834)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖2。對(duì)于基因型TT+CT vs CC，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性(I2=56.5%，P=0.019)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖3。對(duì)于基因型TT vs CT+ CC，各研究之間未存在明顯的異質(zhì)性(I2=0%，P=0.873)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖4。

2.3Meta分析結(jié)果 根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，計(jì)算OR值，并繪制森林圖。Meta分析結(jié)果顯示IL-1α C889T基因多態(tài)性與中國人群AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在明顯的相關(guān)性，其中T vs C，合并后OR=1.13，95%CI=0.88～1.44；TT vs CC，合并后OR=1.95，95%CI=1.11～13.43；TT+CT vs CC，合并后OR=1.11，95%CI=0.85～1.45；TT vs CT+CC，合并后OR=1.85，95%CI=1.05～3.25。森林圖見圖1～圖4。

表1 納入文獻(xiàn)的基因型分布(n)

圖1 IL-1α C889T多態(tài)性與AD的易感性Meta分析的森林圖(T vs C)

圖2 IL-1α C889T多態(tài)性與AD的易感性Meta分析的森林圖(TT vs CC)

圖3 IL-1α C889T多態(tài)性與AD的易感性Meta分析的森林圖(TT +CT vs CC)

圖4 IL-1α C889T多態(tài)性與AD的易感性Meta分析的森林圖(TT vs CT+CC)

2.4發(fā)表偏倚評(píng)估 T vs C、TT vs CC、CT+TT vs CC、TT vs CT+CC幾種基因模型數(shù)據(jù)顯示漏斗圖存在一定的不對(duì)稱性，Egger線性回歸分析偏倚的t值分別為-1.97(P=0.089)、-2.37(P=0.050)、-1.80(P=0.114)、-2.19(P=0.064)。其中TT vs CC基因模型中，P=0.050表明存在發(fā)表偏倚，而T vs C、CT+TT vs CC、TT vs CT+CC幾種基因模型沒有明顯的發(fā)表偏倚。見圖5。

A：T vs.C、B：TT vs.CC、C：TT +CT vs.CC、D：TT vs.CT+CC

3 討 論

AD作為一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能減退，日常生活能力下降，可伴有不同程度的精神行為障礙。國內(nèi)外研究顯示老年人的AD發(fā)病率將逐步增高〔17〕。80歲以上老年人癡呆的患病率可達(dá)50%。預(yù)計(jì)到2050年，全世界AD的發(fā)病人數(shù)將達(dá)到1.068億。IL-1作為促炎因子，可通過活化 T細(xì)胞及B細(xì)胞，上調(diào)黏附分子的表達(dá)，誘導(dǎo)其他前炎癥細(xì)胞因子和炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)〔18〕。IL-1主要存在于小神經(jīng)細(xì)胞，在AD病人大腦內(nèi)顯著表達(dá)。IL-1包括α和β單體，分別位于2號(hào)染色體長臂上的兩個(gè)獨(dú)立的基因(IL-1α和IL-1β)所編碼〔5〕。IL-1α基因在5'端調(diào)控區(qū)域轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)-889位核苷酸易發(fā)生C-T突變，導(dǎo)致IL-1α表達(dá)水平的改變。因此，IL-1α C889T基因多態(tài)性被認(rèn)為在AD的發(fā)病中或許有一定的作用。

目前為止，大量研究已經(jīng)探討了IL-1α C889T基因多態(tài)性與AD易感性的關(guān)系，但研究結(jié)果并不一致。因此，有必要對(duì)各項(xiàng)獨(dú)立的研究結(jié)果進(jìn)行定量合并和綜合評(píng)價(jià)，已解決研究結(jié)果的不一致性。本研究提示IL-1α C889T基因多態(tài)性與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，在中國人群IL-1α C889T基因多態(tài)性與AD易感性相關(guān)，原因可能與IL-1α C889T基因多態(tài)性促進(jìn)IL-1α過表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致β淀粉樣蛋白前體增多及增加腦部損傷有關(guān)。同時(shí)AD 的發(fā)生是個(gè)多因素、多步驟的過程，涉及基因-基因、基因-環(huán)境交互作用等多因素的作用。而IL-1α C889T可通過影響上述因素在AD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著作用。

Meta分析中存在各種偏倚，但以發(fā)表偏倚最為常見。產(chǎn)生發(fā)表偏倚的主要原因可能是與陽性結(jié)果的研究易發(fā)表，陰性結(jié)果的研究不易發(fā)表有關(guān)。但是本研究仍存在一定的局限性：(1)本文數(shù)據(jù)均來自已發(fā)表文獻(xiàn)，未發(fā)表文獻(xiàn)未能納入研究。(2)樣本量相對(duì)較少，雖然將符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)都納入了Meta分析，但是由于關(guān)于中國人群基因多態(tài)性的文獻(xiàn)本身較少，可能會(huì)降低Meta分析的統(tǒng)計(jì)效能。(3)很多因素在AD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，由于無法獲得更詳細(xì)的資料，如性別、年齡等，這對(duì)本次分析可能會(huì)產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，中國人群IL-1α C889T基因多態(tài)性與AD易感性呈正相關(guān)。此外，需要進(jìn)一步的大樣本研究，特別是亞組分析來證實(shí)本研究的發(fā)現(xiàn)。

4 參考文獻(xiàn)

1Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K,etal. Forecasting the global burden of Alzheimer's disease〔J〕. Alzheimers Dement,2007;3(3):186-91.

2Wenk GL. Neuropathologic changes in Alzheimer's disease〔J〕. J Clin Psychiatry,2003;64(9):7-10.

3Johnston H, Boutin H, Allan SM. Assessing the contribution of inflammation in models of Alzheimer's disease〔J〕. Biochem Soc Trans,2011;39(4):886-90.

4Wilcock GK, Ballard CG, Cooper JA,etal. Memantine for agitation/aggression and psychosis in moderately severe to severe Alzheimer's disease:a pooled analysis of 3 studies〔J〕. J Clin Psychiatry,2008;69(3):341-8.

5Shaftel SS, Griffin WS, O'Banion MK. The role of interleukin-1 in neuroinflammation and Alzheimer disease:An evolving perspective〔J〕. J Neuroinflammation,2008;5(1):7.

6Hu JL, Li G, Zhou DX,etal. Genetic analysis of interleukin-1α c(-889)t polymorphism with Alzheimer disease〔J〕. Cell Mol Neurobiol,2009;29(1):81-5.

7Kuo YM, Liao PC, Lin C,etal. Lack of association between interleukin-1alpha polymorphism and Alzheimer disease or vascular dementia〔J〕. Alzheimer Dis Assoc Disord,2003;17(2):94-7.

8Li XQ, Zhang JW, Zhang ZX,etal. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms and risk of Alzheimer's disease in Chinese Han population〔J〕. J Neural Transm,2004;111(8):1183-90.

9Tsai SJ, Liu HC, Liu TY,etal. Lack of association between the interleukin-1alpha gene c(-889)t polymorphism and Alzheimer's disease in a Chinese population〔J〕. Neurosci Lett,2003;343(2):93-6.

10Wang HK, Hsu WC, Fung HC,etal. Interleukin-1alpha and -1beta promoter polymorphisms in Taiwanese patients with dementia〔J〕. Dement Geriatr Cogn Disord,2007;24(2):104-10.

11周涌海，張振馨，張俊武，等.中國漢族人群白介素-1α -889C/T多態(tài)性與阿爾茨海默病的相關(guān)性〔J〕.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2006;28(2):186-90.

12姚晶晶，王 征，陳 嵐，等. 白細(xì)胞介素1基因型與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究〔J〕. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2011;30(7):533-6.

13唐牟尼，張振馨, 韓海英,等. 載脂蛋白e、白細(xì)胞介素-1α基因多態(tài)性與成都地區(qū)阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)分析〔J〕. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2004;21(2):176-8.

14畢 勝，王德生，潘尚哈，等. 白介素-1α基因多態(tài)性與阿爾茲海默病及血管性癡呆的關(guān)系〔J〕. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2004;3(4):244-7.

15Dubois B, Feldman HH, Jacova C,etal. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease:revising the Nincds-adrdD criteria〔J〕. Lancet Neurol,2007;6(8):734-46.

16Morris JC, Heyman A, Mohs RC,etal. The consortium to establish a registry for Alzheimer's disease (CeraD). Part I. Clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer's disease〔J〕. Neurology,1989;39(9):1159-65.

17Blomqvist ME, Reynolds C, Katzov H,etal. Towards compendia of negative genetic association studies:An example for Alzheimer disease〔J〕. Hum Genet,2006;119(1-2):29-37.

18Rothwell NJ, Luheshi GN. Interleukin 1 in the brain:biology, pathology and therapeutic target〔J〕. Trends Neurosci,2000;23(12):618-25.