張立紅 彭道勇 李 迪 許建平 王蘇平

(大連醫(yī)科大學附屬大連市中心醫(yī)院，遼寧 大連 116033)

急性腦梗死溶栓治療是目前最重要的恢復(fù)血流的措施，美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所(NINDS)對腦卒中靜脈溶栓治療的研究證實，只要及時開通腦血流，缺血半暗帶可以得到拯救，臨床預(yù)后也可改善?；謴?fù)血流的治療方法主要包括靜脈溶栓、動脈溶栓、動靜脈聯(lián)合溶栓和機械取栓。重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)是目前公認的治療4.5 h內(nèi)缺血性腦卒中唯一有效的藥物。目前認為，沒有試驗證實血管內(nèi)溶栓治療較靜脈溶栓具有更好的治療效果和更低的出血并發(fā)癥〔1〕。盡管靜脈溶栓治療取得了進展，但仍有大約50%老年患者遺留神經(jīng)功能殘疾和較非溶栓患者更高的癥狀性顱內(nèi)出血〔2〕，本次研究通過觀察發(fā)病4.5 h內(nèi)缺血性腦卒中行rtPA靜脈溶栓治療的老年患者的治療轉(zhuǎn)歸情況，探討引起治療轉(zhuǎn)歸不良的危險因素。

1 資料及方法

1.1一般資料 選取我科2011年4月至2013年4月收治的發(fā)病4.5 h內(nèi)缺血性腦卒中行rtPA靜脈溶栓治療的老年患者75例。入選標準：①年齡60～80歲，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》rtPA靜脈溶栓治療的使用條件；②患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①失訪或死亡的患者；②既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血，近3個月有頭顱外傷史，近3 w內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血，近2 w內(nèi)進行過大的外科手術(shù)，近1 w內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺。③近3個月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能缺損；④合并嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者；⑤合并活動性出血或外傷，已口服抗凝藥物，且INR>1.5；⑥血小板計數(shù)低于100×109/L，收縮壓>180 mmHg，舒張壓>100 mmHg。入選患者中牙齦皮膚黏膜出血5例，消化道出血1例，皮下血腫2例，溶栓后腦出血8例(其中梗死后滲血3例，腦干出血破入蛛網(wǎng)膜下腔2例，基底節(jié)血腫2例，小腦出血1例)，腦疝死亡7例(額顳頂大面積腦梗死2例，腦干出血破入蛛網(wǎng)膜下腔2例，基底節(jié)血腫2例，小腦出血1例)；去骨瓣存活1例(額顳頂大面積腦梗死)。根據(jù)轉(zhuǎn)歸情況分為轉(zhuǎn)歸良好組(35例)和轉(zhuǎn)歸不良組(40例)。

1.2治療方法 rtPA(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)加入100 ml鹽水靜脈滴注，其中10%1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)1 h靜滴，用藥期間及用藥24 h內(nèi)嚴密觀察患者，溶栓后24 h復(fù)查腦CT，如無出血給予抗血小板或抗凝治療。

1.3療效評價 臨床預(yù)后：用改良Rankin量表(MRS)評定臨床預(yù)后及獨立生活能力，0分：無癥狀；1分：除癥狀外無明顯殘疾，能承擔所有日常工作；2分：輕度殘疾，能承擔先前的活動，日常生活能自理；3分：中度殘疾，需要一些幫助，但無輔助能行走；4分：中重度殘疾，無輔助不能行走，日常生活不能自理；5分：重度殘疾，臥床，大小便失禁，需持續(xù)照顧。MRS 0～2分為預(yù)后良好，MRS 3～5分為預(yù)后不良。

1.4轉(zhuǎn)歸隨訪 患者發(fā)病后3個月進行面對面或電話隨訪，主要終點事件為患者死亡或腦卒中復(fù)發(fā)(不論出血還是缺血)，次要終點：獨立生活能力及與健康有關(guān)的生活質(zhì)量，整體功能和生活情況。MRS判定獨立生活能力，歐洲生活質(zhì)量量表(EuroQol)評估生活質(zhì)量。

2 結(jié) 果

2.1影響治療轉(zhuǎn)歸的單因素分析 轉(zhuǎn)歸不良組患者年齡、心房顫動發(fā)生率、基線收縮壓、基線低密度脂蛋白、基線空腹血糖、基線同型半胱氨酸、心源性栓塞均明顯高于轉(zhuǎn)歸良好組患者，穿支小動脈閉塞發(fā)生率均明顯低于轉(zhuǎn)歸良好組患者(P<0.05，P<0.01)。其余各項兩組患者間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表1，表2。

表1 年齡、性別、既往病史、用藥史、合并疾病對治療轉(zhuǎn)歸的影響

表2 基線血壓、血脂、血糖等對治療轉(zhuǎn)歸的影響

2.2影響治療轉(zhuǎn)歸的多因素分析 將上述有統(tǒng)計學意義的單因素納入Logistic回歸方程進行多因素回歸分析，結(jié)果顯示房顫及基線空腹血糖高是轉(zhuǎn)歸不良的獨立危險因素。見表3。

表3 影響治療轉(zhuǎn)歸的多元Logistic回歸分析

3 討 論

rtPA靜脈溶栓治療超早期腦梗死目前已經(jīng)取得進展，隨著研究的不斷深入，該治療的獲益與風險評估顯得尤為重要，這有利于選擇更加適合的病例進行更加有效的治療，從而降低死亡率及致殘率，使更多的患者真正受益。

本文統(tǒng)計腦疝死亡的病例主要是出現(xiàn)了溶栓后癥狀性腦出血、溶栓前評分高的患者，因此，可認為部分病例也存在溶栓適應(yīng)證掌握不足及溶栓過程不規(guī)范，腦疝死亡的患者主要為頸內(nèi)動脈及大腦中動脈閉塞腦梗死面積大，目前認為嚴重的頸內(nèi)動脈狹窄或閉塞溶栓獲益很少。溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血率文獻報道不同，范圍在1.6%～7.0%〔3〕。影響溶栓后顱內(nèi)出血的因素主要有CT低密度梗死早期改變、血糖升高或糖尿病史、腦卒中癥狀的嚴重程度、腦卒中發(fā)作到開始溶栓的時間、高收縮壓、血小板減少、充血性心衰史、纖溶酶原激活物抑制劑降低。研究顯示〔4〕，溶栓前收縮壓升高是一個很重要的影響因素，靜脈溶栓后血壓升高和癥狀性顱內(nèi)出血和死亡具有正相關(guān)性。因此，僅強調(diào)降低血壓會降低腦灌注，還需根據(jù)顱內(nèi)動脈狹窄程度調(diào)控血壓，深入分析血壓升高的機制。最新研究認為側(cè)支循環(huán)不良的急性腦梗死超早期溶栓治療更易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化〔5〕，由于條件所限本文靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化的患者未能行腦動脈側(cè)支循環(huán)檢查。有研究表明〔6〕rtPA靜脈溶栓后早期獲得再灌注基線DWI損傷體積大的患者有更大的癥狀性出血風險，動脈瘤不增加溶栓后腦出血風險。

目前血脂及他汀藥物的應(yīng)用對靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的影響尚存爭議，有研究者認為溶栓前服用他汀降脂藥物可能增加癥狀性顱內(nèi)出血，但對預(yù)后無明顯影響；高水平的甘油三酯增加癥狀性腦出血，與預(yù)后沒有相關(guān)性，總膽固醇和低密度脂蛋白及他汀應(yīng)用對顱內(nèi)出血及預(yù)后無影響。目前國內(nèi)指南及專家共識建議患者年齡不超過80歲，但國外有超過80歲患者rtPA靜脈溶栓獲益的病例報道〔7〕，可認為如果選擇溶栓不良預(yù)后因素少的高齡患者靜脈溶栓仍可能獲益，因高齡患者樣本量少，本文未做系統(tǒng)分析。本文發(fā)病至靜脈溶栓治療小于3 h者30例，3～4.5 h 45例，小于3 h的病例轉(zhuǎn)歸不良比例為73.3%，可認為靜脈溶栓治療時間窗即使很小，仍有較大比例的轉(zhuǎn)歸不良，可見影響靜脈溶栓治療轉(zhuǎn)歸的因素非常復(fù)雜。本文結(jié)果還表明基線空腹血糖高為預(yù)后不良的預(yù)測因素，高血糖可增加溶栓后出血，可能的機制包括高血糖損害細胞代謝、降低血管反應(yīng)性、增加血腦屏障通透性、加重再灌注腦組織的酸中毒。血糖增高的患者梗死體積大、預(yù)后差，可能是由于高血糖增加了乳酸堆積和單獨通過恢復(fù)血流不能彌補提高能量水平引起的pH下降，因此控制急性期的高血糖將有助于改善預(yù)后。

腦梗死超早期rtPA靜脈溶栓可改善遠期預(yù)后，盡管溶栓治療增加了腦梗死出血轉(zhuǎn)化，但死亡率未增加。積極控制溶栓不利因素，加大腦梗死溶栓治療宣傳力度，減少院外及院內(nèi)延誤，深入研究腦梗死靜脈溶栓機制，正確識別溶栓治療獲益的患者，可使更多患者納入靜脈溶栓治療，個體化治療，使更多的急性腦梗死患者獲益。

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