王芳芳，傅朝霞，袁慶新

（1.寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江寧波315800；2.寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院婦科，浙江寧波315800；3.南京醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210029）

子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a的效果分析

王芳芳1，傅朝霞2，袁慶新3

（1.寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江寧波315800；2.寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院婦科，浙江寧波315800；3.南京醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210029）

目的探討腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）治療子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs，簡稱內(nèi)異癥）的臨床效果。方法選取2010年9月至2012年12月在寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院行腹腔鏡手術(shù)并明確診斷為子宮內(nèi)膜異位癥的158例患者為研究對象，分為3組：對照組行單純腹腔鏡手術(shù)，A組于腹腔鏡手術(shù)后輔以GnRH-a類藥物治療，B組為術(shù)后輔以GnRH-a治療后再給予反向添加治療。通過比較分析治療后各組總有效率、復(fù)發(fā)率、治療前后激素水平變化及治療后不良反應(yīng)率等，從而評價不同治療方法的臨床效果。結(jié)果A、B組治療后總有效率(84.6%，86.2%）明顯高于對照組(58.3%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.032，P=0.002），且復(fù)發(fā)率(15.4%，13.8%）低于對照組(41.6%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.012，P=0.001）。治療后各組激素水平均明顯降低。治療后統(tǒng)計不良反應(yīng)率，B組不良反應(yīng)率明顯較A組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001）。結(jié)論內(nèi)異癥患者腹腔鏡手術(shù)后輔助GnRH-a類藥物治療是目前比較安全、有效的治療方式。術(shù)后GnRH-a類藥物的應(yīng)用能顯著提高手術(shù)的總有效率，降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率，但對長期使用GnRH-a類藥物患者應(yīng)給予反向添加治療，可顯著降低術(shù)后用藥的不良反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率或延緩復(fù)發(fā)，從而改善患者生活質(zhì)量。

子宮內(nèi)膜異位癥；腹腔鏡；促性腺激素釋放激素激動劑；反向添加治療

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs，簡稱內(nèi)異癥）是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在宮腔內(nèi)膜及宮體肌層以外的其他部位，該病在組織學(xué)上雖然表現(xiàn)為良性，但卻具有增生、浸潤、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等惡性行為的特點(diǎn)，發(fā)病率為11%～16%，是20～48歲育齡婦女常見的疾病之一［1］。近年來，腹腔鏡手術(shù)因其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少且能有效改善患者妊娠結(jié)局等特點(diǎn)而逐漸成為該病首選手術(shù)治療方式［2］。但單純的腹腔鏡手術(shù)并不能解決復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及深部殘留病灶等術(shù)后問題，因此學(xué)者們提出術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）等藥物來預(yù)防復(fù)發(fā)和降低復(fù)發(fā)率［3］，以達(dá)到提高術(shù)后療效的目的。但目前國內(nèi)外學(xué)者對于內(nèi)異癥患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a類藥物的療效仍存在一定爭議。因此本文觀察本院158例內(nèi)異癥患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a類藥物的臨床效果，以觀察其臨床實(shí)效性并指導(dǎo)臨床合理選擇運(yùn)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年9月～2012年12月在本院行腹腔鏡手術(shù)并經(jīng)病理確診為EMs患者的資料。所有內(nèi)異癥患者均伴有不同程度的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、月經(jīng)異常等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除伴有嚴(yán)重心、肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者，剔除2個月內(nèi)有使用激素類藥物的患者，嚴(yán)格剔除孕婦或妊娠可能者及部分失訪的患者。最后確定158例患者為研究對象，年齡20～48歲，平均年齡（30.7±5.8）歲。在實(shí)驗(yàn)中，獲得患者知情同意，簽署了知情通知書，并得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)分組 158例內(nèi)異癥患者均在全麻狀態(tài)下行腹腔鏡手術(shù)。術(shù)中探查腹腔、盆腔，記錄患者盆腔病灶的大小、分布及粘連程度，并根據(jù)1985年美國生育協(xié)會（AFS）提出的“修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法（r-AFS）”進(jìn)行分期［4］，Ⅰ期28例，Ⅱ期56例，Ⅲ期50例，Ⅳ期24例。術(shù)后根據(jù)是否聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a類藥物（亮丙瑞林、戈舍瑞林）輔助治療分為治療組和對照組。其中藥物治療組于腹腔手術(shù)后月經(jīng)第1天開始皮下注射3.75mg亮丙瑞林（四川省天基生物藥業(yè)有限公司，Z19980097），每隔28天1次，共3次；對照組術(shù)后未給予亮丙瑞林藥物輔助治療。其中藥物治療組又根據(jù)是否給予反向添加治療（應(yīng)用亮丙瑞林3個月后，每天注射妊馬雌酮0.625 mg加甲羥孕酮2mg一次，療程1個月）分為普通治療A組、反向添加治療B組。3組患者年齡及r-AFS分期情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

1.3 手術(shù)方法 158例患者均由同一醫(yī)療小組在經(jīng)氣管插管全麻后進(jìn)行手術(shù)操作，手術(shù)要求與方式：①清除異位病灶及囊腫；②分離病灶粘連及恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu)；③對于有生育要求患者行輸卵管通液術(shù)；④術(shù)畢以大量生理鹽水沖洗腹腔直到灌洗液清亮。

1.4 療效判斷 手術(shù)后3、6、12、24個月分別復(fù)診，觀察患者相關(guān)癥狀及體征的改變情況、影像學(xué)檢查腹部盆腔腫塊變化情況、術(shù)后及藥物不良反應(yīng)情況等，并統(tǒng)計術(shù)后及藥物輔助治療后的總有效率、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)率等。內(nèi)異癥治療后療效標(biāo)準(zhǔn)分為顯效、緩解、無效或復(fù)發(fā)［5-9］：①顯效：無痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛及月經(jīng)異常等癥狀及體征，未發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊，血清糖類抗原125（CA125）顯著下降；②緩解：痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛及月經(jīng)異常等原癥狀及體征減輕，盆腔未發(fā)現(xiàn)明顯的腫塊，血清CA125下降；③復(fù)發(fā)：痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛及月經(jīng)異常等癥狀不僅無改善反而加重，盆腔再次發(fā)現(xiàn)明顯腫塊，血清CA125下降后又升高（排除其他疾?。??？傆行?（顯效例數(shù)+緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)計量資料用±s”表示，正態(tài)資料組間比較采用t檢驗(yàn)，等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)，多樣本均數(shù)采用單因素方差分析，樣本率的比較采用卡方檢驗(yàn)分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者年齡及r-AFS分期情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 3組患者一般情況比較Tab.1 The comparison of the general condition among three groups

2.2 患者臨床療效比較 A、B組分別與對照組相比較，總有效率顯著提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（A：P=0.032；B：P= 0.012）。A、B組復(fù)發(fā)率較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（A：P=0.002；B：P=0.001）。而B組與A組比較，總有效率無明顯差異（P=0.852），但復(fù)發(fā)率明顯降低（P=0.04，見表2）。

表2 3組患者臨床療效比較Tab.2 The comparison of clinical efficacy among three groups

2.2 患者治療前后生殖激素水平比較 分別于術(shù)前和治療12個月后采用放射免疫法測定3組病人血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平。LH、E2水平治療后比治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。另外，治療后A、B組FSH、E2激素變化水平與對照組相比，前者顯著低于后者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 3組患者治療前后生殖激素水平變化Tab.3 The changes of reproductive hormone levels before and after the treatment

2.4 不良反應(yīng) 術(shù)后隨訪病人統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，主要不良反應(yīng)是血管運(yùn)動綜合征和骨質(zhì)疏松，其中血管運(yùn)動綜合征主要表現(xiàn)為潮熱、陰道干澀、性欲降低、乳房脹痛，失眠、抑郁等絕經(jīng)癥狀。比較A、B組不良反應(yīng)率發(fā)現(xiàn)，B組不良反應(yīng)率明顯低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001，見表4）。

表4 腹腔鏡手術(shù)后藥物輔助治療的不良反應(yīng)Tab.4 The adverse drug reaction after laparoscopic surgery

3 討論

GnRH-a類藥物是臨床治療內(nèi)異癥的常用藥物，其通過抑制垂體促性腺激素的分泌，導(dǎo)致卵巢分泌的性激素降低，造成機(jī)體雌激素水平出現(xiàn)暫時性降低而達(dá)到治療目的［10-12］。子宮內(nèi)膜組織及異位內(nèi)膜組織均高表達(dá)GnRH受體，GnRH-a直接與GnRH受體結(jié)合而產(chǎn)生促細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)、抑制血管生成及抑制細(xì)胞增殖的作用［13］。本研究通過r-AFS分期嚴(yán)格控制入選對象及分組，控制組間差異，術(shù)后統(tǒng)計治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，與單純腹腔鏡手術(shù)組總有效率（58.3%）相比，術(shù)后輔助GnRH-a類藥物治療（A組84.6%，B組86.2%）能明顯提高總有效率（P=0.032，P=0.012）。單純腹腔鏡手術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)41.6%，但術(shù)后經(jīng)過GnRH-a類藥物治療后復(fù)發(fā)率明顯降低（A組15.4%，B組13.8%），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002，P= 0.001）。另術(shù)后輔助GnRH-a類藥物治療組中，反向添加治療組（B組）的總有效率與普通組（A組）相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.852），但復(fù)發(fā)率明顯低于A組（P=0.042），這與國外學(xué)者提出的“雌激素閾值理論”相符［14］，這說明在治療內(nèi)異癥疾病時，應(yīng)使雌激素水平維持在最佳治療范圍內(nèi)，過高和過低都能導(dǎo)致不良后果。腹腔鏡術(shù)后添加GnRH-a類藥物（A、B組）治療內(nèi)異癥可顯著降低血清FSH、LH、E2水平，這表明腹腔鏡術(shù)后輔助GnRH-a類藥物能達(dá)到“藥物性垂體切除”效果［15］，降低體內(nèi)雌激素水平而使病灶萎縮、退化，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率或延緩復(fù)發(fā)［16］。

術(shù)后不良反應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)GnRH-a類藥物治療的副作用主要為血管運(yùn)動綜合征和骨質(zhì)疏松，其中血管運(yùn)動綜合征主要表現(xiàn)為潮熱、陰道干澀、性欲減退、乳房脹痛，失眠、抑郁、易激惹等絕經(jīng)癥狀，出現(xiàn)這些不良反應(yīng)可能是應(yīng)用GnRH-a類藥物后雌激素水平降低的結(jié)果，同時提示臨床GnRH-a類藥物不宜長期使用，并且在使用GnRH-a類藥物要明確給藥劑量、時間、間隔及可能導(dǎo)致的藥物相互作用［17］。臨床統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)反向添加治療組（B組）的不良反應(yīng)率明顯低于普通組（A組），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），這說明在腹腔鏡術(shù)后輔助GnRH-a類藥物治療后再給予反向添加治療能顯著降低術(shù)后及藥物的不良反應(yīng)，反向添加治療能在一定程度上降低雌激素過度減少帶來的副作用［18］，這對于患者的術(shù)后生活質(zhì)量有著重要的意義。

GnRH-a類藥物輔助腹腔鏡治療不僅可以改善盆腔內(nèi)環(huán)境、提高子宮內(nèi)膜耐受性，還可改善輸卵管功能，這對于提高術(shù)后妊娠率有著重要的意義［19］。目前EMs的治療強(qiáng)調(diào)個體化，以腹腔鏡手術(shù)為基礎(chǔ)，輔以圍術(shù)期藥物治療［20］。有研究報道，術(shù)前給予GnRH-a類藥物治療，能夠有效縮小病灶、減少盆腔粘連程度、減少術(shù)中出血量、降低手術(shù)的操作難度、縮短手術(shù)時間，從而有效提高腹腔鏡手術(shù)的治療效果［21］。

綜上所述，內(nèi)異癥患者腹腔鏡手術(shù)后輔助GnRH-a藥物類藥物治療是目前比較安全、有效的治療方式。術(shù)后輔以GnRH-a類藥物治療能顯著提高手術(shù)的總有效率，降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率；但對長期使用GnRH-a類藥物的患者應(yīng)給予反向添加治療，可顯著降低術(shù)后用藥的不良反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率或延緩復(fù)發(fā)，從而改善患者生活質(zhì)量。

［1］ Bulletti C，Coccia ME，Battistoni S，et al.Endometriosis and infertility［J］.Journal of assisted reproduction and genetics，2010，27 (8）：441-447.

［2］Jacobson TZ，Barlow DH，Koninckx PR，etal.Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis［J］.Cochrane Database Syst Rev，2002，(4）：CD001398 18.

［3］Kim NY，Ryoo U，Lee DY，et al.The efficacy and tolerability of shortterm low-dose estrogen-only add-back therapy during post-operative GnRH agonist treatment for endometriosis［J］.European journal of obstetrics，gynecology，and reproductive biology，2011，154(1）：85-89.

［4］Canis M，Donnez JG，Guzick DS，et al.Revised american society for reproductive medicine classification of endometriosis：1996［J］. Fertility and Sterility，1997，67(5）：817-821.

［5］孟祥紅.卵巢巧克力囊腫腹腔鏡術(shù)后輔以媽富隆及內(nèi)美通的療效觀察［J］.中國誤診學(xué)雜志，2008，8(6）：1290-1291.

［6］周應(yīng)芳.子宮內(nèi)膜異位癥的臨床診斷和治療［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2005，40(1）：67-70.

［7］陳穎，陰春霞，鄭瑩.促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床研究［J］.中國婦幼保健，2007，22(25）：3503-3504.

［8］施君，狄文.血清CA125在子宮內(nèi)膜異位癥診斷中的臨床意義［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2008，29(5）：718-720.

［9］Kennedy S，Bergqvist A，Chapron C，et al.ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis［J］.Human Reproduction，2005，20(10）：2698-2704.

［10］Sesti F，Capozzolo T，Pietropolli A，et al.Recurrence rate of endometrioma after laparoscopic cystectomy：a comparative randomized trial between post-operative hormonal suppression treatment or dietary therapy vs.placebo［J］.European Journal of Obstetrics&Gynecology and Reproductive Biology，2009，147(1）：72-77.

［11］Vercellini P，Crosignani P，Somigliana E，et al.‘Waiting for Godot’：a commonsense approach to themedical treatmentofendometriosis［J］. Human reproduction，2011，26(1）：3-13.

［12］Tesone M，Bilotas M，Baranao RI，etal.The role ofGnRH analogues in endometriosis-associated apoptosis and angiogenesis［J］.Gynecologic and obstetric investigation，2008，66(Suppl.1）：10-18.

［13］Khan KN，Kitajima M，Hiraki K，et al.Changes in tissue inflammation，angiogenesis and apoptosis in endometriosis，adenomyosis and uterine myoma after GnRH agonist therapy［J］.Human reproduction，2010，25(3）：642-653.

［14］Barbieri RL.Hormone treatment of endometriosis：the estrogenthreshold hypothesis［J］.American journal of obstetricsand gynecology，1992，166 (2）：740-745.

［15］Khan KN，Kitajima M，Hiraki K，etal.Cell proliferation effect of GnRH agonist on pathological lesions of women with endometriosis，adenomyosis and uterine myoma［J］.Human reproduction，2010，25 (11）：2878-2890.

［16］Kim NY，Ryoo U，Lee DY，et al.The efficacy and tolerability of shortterm low-dose estrogen-only add-back therapy during post-operative GnRH agonist treatment for endometriosis［J］.European Journal of Obstetrics&Gynecology and Reproductive Biology，2011，154(1）：85-89.

［17］Adashi EY.Long-term gonadotrophin-releasing hormone agonist therapy：the evolving issue of steroidal‘a(chǎn)dd-back'paradigms［J］. Human Reproduction，1994，9(7）：1380-1397.

［18］Vercellini P，F(xiàn)edele L，Pietropaolo G，et al.Progestogens for endometriosis：forward to the past［J］.Human reproduction update，2003，9(4）：387-396.

［19］Loverro G，Carriero C，Rossi AC，et al.A randomized study comparing triptorelin or expectantmanagement following conservative laparoscopic surgery for symptomatic stage III-IV endometriosis［J］.European Journal of Obstetrics&Gynecology and Reproductive Biology，2008，136 (2）：194-198.

［20］Abu Hashim H.Gonadotrophin-releasing hormone analogues and endometriosis：current strategies and new insights［J］.Gynecological Endocrinology，2012，28(4）：314-321.

［21］袁建寰，王希紅，方芙蓉，等.術(shù)前使用GnRHa對腹腔鏡巧克力囊腫切除手術(shù)質(zhì)量的影響［J］.國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2011，38(3）：245-246.

（編校：譚玲）

Clinical efficacy of laparoscopy combined w ith gonadotropin-releasing hormone agonist in treatment of endometriosis

WANG Fang-fang1，F(xiàn)U Zhao-xia2，YUAN Qing-xin3

（1.Department of Obstetrics and Gynecology，People's Hospital of Beilun District of Ningbo，Ningbo 315800，China；2.People's Hospital of Beilun District of Ningbo，Ningbo 315800，China；3.The Fourth Clinical Medical College，Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China）

ObjectiveTo observe clinical efficacy of laparoscopy combined with gonadotropin-releasing hormone agonist（GnRH-a）in the treatment of endometriosis（EMs）.Methods158 patientswho underwent laparoscopic surgery and were diagnosed endometriosis in our hospital during Sep.2010 to Dec.2010 were chosen and divided into three groups：control group were treated with pure laparoscopic surgery，group A were treated with laparoscopic surgery and follow-up GnRH-amedication，and group B were treated with laparoscopic surgery，follow-up GnTH-amedication and add-back therapy.The total effective rates，recurrence rates，the changes ofhormone levels before and after the treatmentand adverse reaction ratesafter treatment were compared and analyzed to evaluate the efficacy of different treatments.ResultsThe total effective rates of group A and group B（84.6%，86.2%）were significantly higher than that of control group（58.3%），and the difference was statistically significant（P=0.032，P=0.032）.The recurrence rates of group A and group B（15.4%，13.8%）were significantly reduced compared with thatof controlgroup（41.6%）（P=0.012，P=0.012）.The hormone levels decreased dramatically after treatment in three groups.The adverse reaction rate of group B was apparently reduced compared with thatof group A，and the difference was statistically significant（P=0.001）.ConclusionLaparoscopy combined with GnRH-a medication was a safe and effective treatment for endometriosis.The application of GnRH-a after laparoscopy can significantly increase the total effective rate of the operation and reduce the postoperative recurrence rate.For the patientswho need to take long-term GnRH-a treatment，add-back therapy need to be given to decrease its adverse reaction and recurrence rate，or to delay its recurrence，thus could improve patients'living qualities significantly.

endometriosis；laparoscope；gonadotropin-releasing hormone agonist；add-back therapy

R36.1

A

1005-1678(2014）07-0108-04

2011年國家自然科學(xué)基金（81170715）

王芳芳，女，學(xué)士，主治醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科，E-mail：wff20141010@126.com。