張容榕 林 琳 周澤強(qiáng) 劉愛(ài)學(xué) 馮天舉
非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是臨床最常見(jiàn)的肺癌類型,且早期診斷較為困難,多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期,需要接受化療。但是,由于肺癌瘤體本身具有極強(qiáng)的內(nèi)分泌功能,能夠合成大量VEGF等血管活性因子來(lái)參與新生血管的形成過(guò)程,因而非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力和新生血管能力均極強(qiáng),常規(guī)的化療方案所取得的臨床效果并不理想[1]。貝伐單抗是近年來(lái)研發(fā)出的能夠與VEGF特異性結(jié)合的單克隆抗體,通過(guò)在外周血中與VEGF結(jié)合來(lái)阻遏其生物學(xué)作用,預(yù)期能夠取得積極的治療效果[2]。本研究我們分析了貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑和培美曲塞+順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效,現(xiàn)報(bào)告如下。
將2011年1月-2012年12月期間我院收治的非小細(xì)胞肺癌患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn):①明確的非小細(xì)胞肺癌診斷;②結(jié)合支氣管鏡檢查、CT檢查及病理學(xué)檢查判斷為T(mén)NMⅢ期或Ⅳ期;③符合化療指征;④取得患者知情同意,簽署知情同意書(shū)。共納入46例患者,其中男性25例,女性21例,年齡51~68歲,平均年齡(59.45±7.35)歲;病理類型:鱗癌10例,腺癌36例;TNM分期:Ⅲ期20例,Ⅳ期26例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組者分為給予貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑化療的觀察組和給予培美曲塞+順鉑化療的對(duì)照組,每組各23例。觀察組:男性13例,女性10例,年齡(59.32±6.84);病理類型:鱗癌4例,腺癌19例;病理分期:Ⅲ期11例,Ⅳ期12例。對(duì)照組:男性12例,女性11例,年齡(59.95±7.21);病理類型:鱗癌6例,腺癌17例;病理分期:Ⅲ期9例,Ⅳ期14例。2組患者性別、年齡、病理類型、病理分期等基線資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
觀察組患者給予貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑化療:貝伐單抗7.5 mg/kg、靜脈滴注,第1天;培美曲塞500 mg/m2、靜脈滴注,第1天;順鉑75 mg/m2、靜脈滴注,第1~3天。對(duì)照組患者給予培美曲塞+順鉑化療:培美曲塞500 mg/m2、靜脈滴注,第1天;順鉑75 mg/m2、靜脈滴注,第1~3天。
1.3.1 2組患者治療后的緩解情況及分期情況 根據(jù)WHO2008年頒布的標(biāo)準(zhǔn)[3]判斷2組患者腫瘤的緩解情況及分期情況,緩解情況包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無(wú)變化(SD)和進(jìn)展(PD),緩解有效率(RR)為CR與PR所占總例數(shù)比較,疾病控制率(DCR)為CR、PR、SD所占總例數(shù)比例;分期情況包括TNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
1.3.2 2組患者的腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo) 治療后4周時(shí),采集患者的外周血,離心后取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo),包括VEGFA、VEGFB以及VEGFC的蛋白水平。同期采用熒光定量PCR法通過(guò)纖維支氣管鏡檢查,取腫瘤組織,檢測(cè)VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平。
觀察組病理完全緩解5例、部分緩解8例、無(wú)變化5例、進(jìn)展5例,緩解有效率(56.52%)、疾病控制率(78.26%)明顯高于對(duì)照組(χ2=7.193,P=0.027);TNMⅠ期2例、Ⅱ期6例、Ⅲ期9例、Ⅳ期6例,腫瘤分期優(yōu)于對(duì)照組(χ2=7.948,P=0.024)。見(jiàn)表1。
表1 觀察組和對(duì)照組患者緩解情況比較/例
化療后4周時(shí),觀察組患者VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平(62.4±8.4、44.8±6.2、57.2±6.2)pg/ml、蛋白水平(82.3±11.2、77.9±9.5、52.3±7.3)pg/ml均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。
表2 觀察組和對(duì)照組患者的腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)比較
非小細(xì)胞肺癌是臨床中常見(jiàn)的肺癌類型,具有惡性程度高、轉(zhuǎn)移率高、治愈率低的流行病學(xué)和病理學(xué)特點(diǎn)。由于該病早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn),而相應(yīng)的篩查手段也難以發(fā)現(xiàn)體積較小的瘤體,因此非小細(xì)胞肺癌的早期診斷情況并不理想[4]。多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)展至晚期,需要接受化療以縮小瘤體體積、降低腫瘤分期。培美曲塞聯(lián)合順鉑是應(yīng)用最為廣泛的化療方案,能夠在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[5]。但是,非小細(xì)胞肺癌的惡性程度較高,具有極強(qiáng)的血管新生能力和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力,常規(guī)化療藥物的效果并不理想[6]。
貝伐單抗是近年來(lái)研發(fā)出的針對(duì)人VEGF的重組人單克隆抗體,包含了93%的人源IgG片段和7%的鼠源結(jié)構(gòu)域,可在外周血中特異性地與VEGF結(jié)合來(lái)阻斷其誘導(dǎo)新生血管形成的生物學(xué)作用[7]。近年來(lái),國(guó)外已有關(guān)于將貝伐單抗應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌化療的研究和報(bào)道[8],并取得了積極的治療效果。國(guó)內(nèi)楊曉利等[9]的研究也對(duì)貝伐單抗在非小細(xì)胞肺癌肺癌化療中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了回顧性研究,得到了與國(guó)外一致的結(jié)論。但是,目前仍缺乏足夠樣本量的臨床研究來(lái)支持貝伐單抗在化療中的應(yīng)用價(jià)值。
為此,本研究我們比較并分析了貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑和培美曲塞+順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效,由結(jié)果可知:觀察組患者整體緩解情況、腫瘤分期均優(yōu)于對(duì)照組。這就說(shuō)明觀察組患者的緩解情況更為理想、腫瘤分期下降更為明顯。
由于非小細(xì)胞肺癌的瘤體本身具有極強(qiáng)的內(nèi)分泌功能,可產(chǎn)生大量細(xì)胞因子來(lái)介導(dǎo)腫瘤血管的新生過(guò)程,其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的作用最為明確[10]。VEGFA、VEGFB、VEGFC亞型均可由瘤體分泌,通過(guò)血液循環(huán)達(dá)到靶器官并與相應(yīng)受體結(jié)合,可在局部促進(jìn)新生血管形成[11]。貝伐單抗的主要生物學(xué)作用是在外周血中結(jié)合VEGF、減少游離的VEGF含量,因此通過(guò)檢測(cè)外周血中VEGF不同亞型的含量來(lái)評(píng)價(jià)貝伐單抗輔助化療效果[12]。通過(guò)Elisa和熒光定量PCR的方法檢測(cè)VEGF的含量可知,化療后,觀察組患者VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平、蛋白水平均低于對(duì)照組。這就說(shuō)明觀察組患者的VEGF水平更低,新生血管形成的過(guò)程得到更為有效的控制。
綜上所述,貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑化療有助于改善緩解情況和降低腫瘤分期,并降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子含量,具有積極的臨床價(jià)值。
[1] 黃漢生,楊蘭平.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2012,27(5):497-499.
[2] Spigel DR,Hainsworth JD,Yardley DA,et al.Tracheoesophageal fistula formation in patients with lung cancer treated with chemoradiation and bevacizumab〔J〕.J Clin Oncol,2010,28(1):43-48.
[3] Eisenhauer EA,Therasse P,Boqaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1)〔J〕.Eur J Cancer,2009,45(2):228-247.
[4] 黃 誠(chéng),張 晶,柯明耀,等.貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期多程治療失敗后的非小細(xì)胞肺癌臨床觀察〔J〕.中國(guó)癌癥雜志,2012,22(1):47-51.
[5] 朱 敏,趙耐青.貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性評(píng)價(jià)〔J〕.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2012,29(1):24-26,30.
[6] 朱 斌,柳倉(cāng)生.貝伐單抗在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展〔J〕.天津醫(yī)藥,2012,40(9):965-968.
[7] 王 麗,史美祺,夏國(guó)豪.培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑一線治療ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察〔J〕.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2012,32(2):241-245.
[8] Dansin E,Cousin S,Lauridant G,et al.Bevacizumab in thoracic oncology:Results and practical aspects〔J〕.Rev Pneumol Clin,2013,69(3):159-169.
[9] 楊曉利,王 峰,何 煒,等.貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑一線治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,34(4):554-556.
[10] 黃 晶,陳 靜,曹如波,等.轉(zhuǎn)錄因子Sp1在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及其意義〔J〕.腫瘤防治研究,2013,40(3):290-292.
[11] 伍建蓉,鄭 玲,谷 焰,等.晚期非小細(xì)胞肺癌中ERCC1蛋白表達(dá)與鉑類化療藥物敏感性的關(guān)系〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2012,27(6):574-577.
[12] Miyazaki M,Naoki K,Sato T,et al. A case of advanced lung adenocarcinoma with cavity formation shrunken by bevacizumab added on the 3rd course of 6th-line chemotherapy〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho,2012,39(3):421-424.